Compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo como intermedios para agentes anti-inflamatorios y analgésicos.

Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

**Fórmula**

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 halo-sustituido, alquil C1-8-S(O)m-, Q1-, amino, mono- o di-(alquil C1-8)amino, (alquil C1-4)-C(≥O)-N(R3)- o (alquil C1-4)-S(O)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-4-, (alquil C1-4)-S(O)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, Q1-, Q1-C(≥O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-(alquil C1-4)-O-, Q1-(alquil C1-4)-S(O)m-, Q1-(alquil C1-4)-C(O)-N(R3)-, Q1-(alquil C1-4)-N(R3)- o (alquil C1-4)-C(O)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-(alquilo C1-4), alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquil C1-4(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, R3N(R4)C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)N(R4)- o NH2-C(≥NH)-;

A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)-N(R4)- y NH2-C(≥NH)-;

B es alquileno C2-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; W es NH u O;

P es H, un grupo protector o Q3-OC(≥O)-;

Q3 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro, ciano, alquilsulfonilo C1-4, (alquil C1-4)-C(≥O)-, HO-C(≥O)-, o (alquil C1-4)-O-C(≥O)-; L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil C1-4)-C(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)N(R4)-, NH2-C(≥NH)-, R3N(R4)C(≥O)- o R3N(R4)S(O)m-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno;

m es 0, 1 o 2; y

cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo C1-4; o

Y2 es CH o C(L);

R1 es metilo o como se ha definido anteriormente; y

Y1, Y3, Y4, Q1, A, B, W, P, Q3, L, m, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.

Compuestos de ¡midazol condensados con arilo o heteroarilo como intermedios para agentes anti-inflamatorios y analgésicos

Campo técnico

La presente invención se refiere a intermedios de compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo que tienen actividad como antagonistas del receptor de prostaglandinas E2, y son útiles en el tratamiento o alivio del color y la inflamación y otros trastornos asociados a inflamación, tales como artritis, el tratamiento o prevención e trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.

Técnica antecedente

Las prostaglandinas son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados con inflamación. Especialmente la prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide predominante detectado en estados de inflamación. Además, también está implicada en diversos estados fisiológicos y/o patológicos tales como hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, vigilia, supresión de la secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función plaquetaria, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.

Se han clonado cuatro subtipos del receptor de PGE2 (EP-i, EP2, EP3 y EP4) que presentan diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a G estimula la producción de AMPc, y está distribuido en una amplia diversidad de tejidos, lo que sugiere un papel principal en los eventos biológicos mediados por PGE2.

El documento W099/47497 desvela compuestos de ácidos carboxílicos y acilsulfonamidas como antagonistas del receptor de prostaglandinas.

Los compuestos de imidazol condensado a arilo o heteroarilo de fórmula (I):

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C1.8, alquenilo C2.s, alquinilo C2.s, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 halo-sustituido, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-sjamino, alquil Ci_4-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci_4-S(0)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C1-8, alquenilo C2_s y alquinilo C2_s están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquil Ci_4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=0)-, Q1-0-, Q1-S(0)m-, Q1-alquil C1.4-O-, Q-alquil Ci.4-S(0)m-, Q1-alquil Ci.4-C(0)-N(R3)-, Q1-alquil Ci.4-N(R3)- o alquil Ci.4-C(0)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono -o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi Ci-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquil Ci_4C(=0)-, H0(0=)C-, alquil Ci.4-0(0=)C-, R3N(R4)C(=0)-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-;

A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquil enjamino, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi Ci_4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0)-, H0(0=)C-, alquil Ci-4-0(0=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)-y NH2(HN=)C-;

B es alquileno Ci.6 halo-sustituido, cicloalquileno C3.7, alquenileno C2.6, alquinileno C2.e, -O-alquileno C1.5, alquileno Ci.2-0-alquileno Ci_2 o alquileno Cve opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1.3;

A

B

\

co

W es NH, N-alquilo Cm, O, S, N-OR5 o un enlace covalente;

R2 es H, alquilo C-m, OH o alcoxi Cm;

Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opclonalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, alquenilo Cm, alquinilo Cm, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil CmC(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalqullo C3.7, NH2(HN=)C-, Q-S(0)m-, Q-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;

L es halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil CmC(=0)-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q2-0-, Q2-alquil C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alqulleno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opclonalmente por átomos de oxígeno; m es 0 1 o 2;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cm;

R5 es H, alquilo Cm, alquil Cm-(0=)C- o alquil Cm-0-(0=)C-; y

Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, alquenilo Cm, alquinilo Cm, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil Cm-(0=)C-, R3(R4)C(=Ó)N-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3-7, alquil Cm-C(=0)NH- o NH2(HN=)C-; tienen una acción antagonista hacia las prostaglandlnas y, de esta manera, son útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre el grupo que consiste en dolor, fiebre o inflamación asociadas con fiebre reumática, gripe.u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dolor esquelético, dolor post-parto, dlsmenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones producidas por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales o fracturas óseas, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastásico de tumores; retinopatfa diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragias Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; trombosis; enfermedad oclusiva vascular; antes de una operación quirúrgica; y anti-coagulación, o similares, en mamíferos, especialmente en los seres humanos

Breve divulgación de la invención

La presente invención proporciona un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

N

YJ

Y4 N

A-B-W-P

(II)

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-s, alquenilo C2.s, alquinilo C2.s, cicloalquilo C3.7,

alcoxi... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

A-B-W-P (ii)

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-8, alquenilo C2.8, alquinilo C2.8, cicloalquilo 3-7, alcoxi C-m, alcoxi C-m halo-sustituido, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, amino, mono- o di-(alquil Ci.8)amino, (alquil Cm)-C(=0)-N(R3)- o (alquil Ci_4)-S(0)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C-m, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-4-, (alquil Ci-4)-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahldronaftilo, 1,2-dlhldronaftilo, Q1-, Q1-C(=0)-, Q1-0-, Q1-S(0)m-, Q1-(alquil C1.4)-0-, Q1-(alquil C1.4)-S(0)m-, Q1-(alquil C1.4)-C(0)-N(R3)-, Q1-(alquil Ci.4)-N(R3)- o (alquil C1.4)-C(0)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico 0 bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C-m halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci_4-(alquilo C1-4), alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquil Cm(=0)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci.4)-0-C(=0)-, R3N(R4)C(=0)-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2-C(=NH)-;

A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C-m, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)amino, ciano, hidroxialquilo Cm, (alcoxi Ci_4)-alquilo Cm, alquilsulfonilo C-m, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0)-, H0-C(=0)-, (alquil Cm)-0-C(=0)-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)-N(R4)- y NH2-C(=NH)-;

B es alquileno C2.e, cicloalquileno C3.7, alquenileno C2-6 o alquinileno C2.6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; W es NH u O;

P es H, un grupo protector o Q3-0C(=0)-;

Q3 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alcoxi Cm, alquiltio Cm, nitro, ciano, alquilsulfonilo Cm, (alquil Cm)-C(=0)-, HO-C(=0)-, o (alquil Cm)-0-C(=0)-;

L es halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)amino, ciano, hidroxialquilo Cm, (alcoxi Ci.4)-alquilo Cm, alquil Ci.4-sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil m)-C(=0)-, HO-C(=0)-, (alquil Cm)-0-C(=0)-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)-, NH2-C(=NH)-, R3N(R4)C(=0)- o R3N(R4)S(0)m-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2; y

cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo Cm; o Y2 es CH o C(L);

R1 es metilo o como se ha definido anteriormente; y

Y1, Y3, Y4, Q1, A, B, W, P, Q3, L, m, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.

2. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo:

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L), en la que L es como se ha definido en la reivindicación 1;

R1 es metilo o un grupo como se ha definido en la reivindicación 1;

A, B y W son como se han definido en la reivindicación 1; y P es H, un grupo protector o Z-S(0)2-N(R2)-C(=0)-, en la que

H

A-B-W-P (III)

en la que

R2 es H o alquilo C1.4; y

Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alquenilo C1.4, alquinilo C1.4, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, 5 amino, mono- o di-(alquil examino ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci-4-(alquilo C1.4), alquilsulfonilo C1.4,

aminosulfonilo, (alquil Ci_4)-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci-4)-0-C(=0)-, cicloalquilo C3.7, (alquil Ci.4)sulfonilamino, NH2-C(=NH)-, Q2-S(0)m-, Q-O-, Q2-N(R3)- o -Q2-; en la que

Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alquenilo C1.4, alquinilo C-m, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, 10 alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_4)amino, ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci.4-(alquilo C1.4),

alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, (alquil Ci.4)C(=0)-, R3C(=Ó)N(R4)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci.4)-0-C(=0)-, cicloalquilo C3-7, alquilsulfonilamino C1.4, (alquil Ci_4)-C(=0)-NH-, o NH2-C(=NH)-; o es un anillo tricíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo Ci_4;

m es 0, 1 o 2.