Compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo como intermedios para agentes anti-inflamatorios y analgésicos.

Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

**Fórmula**

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 halo-sustituido, alquil C1-8-S(O)m-, Q1-, amino, mono- o di-(alquil C1-8)amino, (alquil C1-4)-C(≥O)-N(R3)- o (alquil C1-4)-S(O)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C1-8, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-4-, (alquil C1-4)-S(O)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, Q1-, Q1-C(≥O)-, Q1-O-, Q1-S(O)m-, Q1-(alquil C1-4)-O-, Q1-(alquil C1-4)-S(O)m-, Q1-(alquil C1-4)-C(O)-N(R3)-, Q1-(alquil C1-4)-N(R3)- o (alquil C1-4)-C(O)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4-(alquilo C1-4), alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, alquil C1-4(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, R3N(R4)C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)N(R4)- o NH2-C(≥NH)-;

A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)-N(R4)- y NH2-C(≥NH)-;

B es alquileno C2-6, cicloalquileno C3-7, alquenileno C2-6 o alquinileno C2-6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; W es NH u O;

P es H, un grupo protector o Q3-OC(≥O)-;

Q3 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro, ciano, alquilsulfonilo C1-4, (alquil C1-4)-C(≥O)-, HO-C(≥O)-, o (alquil C1-4)-O-C(≥O)-; L es halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil C1-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquil C1-4-sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil C1-4)-C(≥O)-, HO-C(≥O)-, (alquil C1-4)-O-C(≥O)-, alquilsulfonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7, R3C(≥O)N(R4)-, NH2-C(≥NH)-, R3N(R4)C(≥O)- o R3N(R4)S(O)m-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno;

m es 0, 1 o 2; y

cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo C1-4; o

Y2 es CH o C(L);

R1 es metilo o como se ha definido anteriormente; y

Y1, Y3, Y4, Q1, A, B, W, P, Q3, L, m, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06110920.

Solicitante: RAQUALIA PHARMA INC.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 8F Daiwa Meieki Bldg., 1-21-19, Meieki Minami, Nakamura-ku, Nagoya Aichi 450-0003 JAPON.

Inventor/es: NAKAO, KAZUNARI, OKUMURA, YOSHIYUKI, KAWAI, AKIYOSHI, KATO,TOMOKI, NUKUI,SEIJI, MATSUMIZU,MIYAKO, UNEO,NAOMI, HASHIZUME,YOSHINOBU, MIYAKE,YORIKO, SHINJYO,KATSUHIRO, TANIGUCHI,KANA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/4178 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/4188 A61K 31/00 […] › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/444 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/52 A61K 31/00 […] › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61K31/64 A61K 31/00 […] › Sulfonilureas, p. ej. glibenclamida, tolbutamida, clorpropamida.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
  • A61P1/02 A61P […] › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › Preparaciones estomatológicas, p.ej. medicamentos para caries, aftas, periodontitis.
  • A61P1/04 A61P 1/00 […] › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
  • A61P11/02 A61P […] › A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Agentes nasales, p. ej. descongestivos.
  • A61P11/06 A61P 11/00 […] › Antiasmáticos.
  • A61P13/12 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P15/04 A61P […] › A61P 15/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales o sexuales (para trastornos de las hormonas sexuales A61P 5/24 ); Anticonceptivos. › para inducir el parto o el aborto; Uterotónicos.
  • A61P15/06 A61P 15/00 […] › Antiabortivos; Inhibidores del parto.
  • A61P17/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos.
  • A61P17/02 A61P […] › A61P 17/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas dermatológicos. › para tratar heridas, úlceras, quemaduras, cicatrices, queloides o similares.
  • A61P17/16 A61P 17/00 […] › Emolientes y protectors, p. ej. contra la radiación.
  • A61P19/02 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/06 A61P 19/00 […] › Agentes antigotosos, p.ej.agentes antihiperuricémicos o uricosúricos.
  • A61P19/08 A61P 19/00 […] › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • A61P21/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema muscular o neuromuscular.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/02 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
  • A61P25/04 A61P 25/00 […] › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P25/06 A61P 25/00 […] › Agentes contra la migraña.
  • A61P25/20 A61P 25/00 […] › Hipnóticos; Sedantes.
  • A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P27/00 A61P […] › Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos.
  • A61P27/06 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/10 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P31/12 A61P […] › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
  • A61P31/16 A61P 31/00 […] › para virus de la gripe o rinovirus.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P35/04 A61P […] › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P37/02 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunomoduladores.
  • A61P37/06 A61P 37/00 […] › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
  • A61P37/08 A61P 37/00 […] › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • A61P41/00 A61P […] › Medicamentos utilizados en cirugía, p. ej. auxiliares quirúrgicos para prevenir adherencias o para la sustitución del humor vítreo.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P5/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P7/04 A61P 7/00 […] › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • A61P7/08 A61P 7/00 […] › Sustitutos del plasma; Soluciones de perfusión; para diálisis y hemodiálisis; Medicamentos para el tratamiento de trastornos electrolíticos o de equilibrio ácido-base, p.ej. choque hipovolémico (lágrimas artificiales A61P 27/04).
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas; p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
  • A61P9/14 A61P 9/00 […] › Vasoprotectores; Antihemorroidales; Medicamentos para el tratamiento de las varices; Estabilizadores capilares.
  • C07D235/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
  • C07D235/08 C07D 235/00 […] › Radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono.
  • C07D235/10 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de halógenos o radicales nitro.
  • C07D235/12 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D235/14 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno (por radicales nitro C07D 235/10).
  • C07D235/16 C07D 235/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D235/30 C07D 235/00 […] › Atomos de nitrógeno que no formen parte de un radical nitro.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/04 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D473/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina.
  • C07D491/04 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D491/048 C07D 491/00 […] › teniendo el ciclo que contiene el oxígeno cinco miembros.
  • C07D491/056 C07D 491/00 […] › con al menos dos átomos de oxígeno como heteroátomos del ciclo que contiene oxígeno.
  • C07D521/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen heterociclos no especificados.
  • G01N33/15 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › preparaciones medicinales.
  • G01N33/48 G01N 33/00 […] › Material biológico, p. ej. sangre, orina (G01N 33/02, G01N 33/26, G01N 33/44, G01N 33/46 tienen prioridad ); Hemocitómetros (cómputo de glóbulos repartidos sobre una superficie por barrido óptico de la superficie G06M 11/02).
  • G01N33/50 G01N 33/00 […] › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de ¡midazol condensados con arilo o heteroarilo como intermedios para agentes anti-inflamatorios y analgésicos

Campo técnico

La presente invención se refiere a intermedios de compuestos de imidazol condensados con arilo o heteroarilo que tienen actividad como antagonistas del receptor de prostaglandinas E2, y son útiles en el tratamiento o alivio del color y la inflamación y otros trastornos asociados a inflamación, tales como artritis, el tratamiento o prevención e trastornos o afecciones médicas seleccionadas entre dolor, enfermedades inflamatorias y similares.

Técnica antecedente

Las prostaglandinas son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados con inflamación. Especialmente la prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide predominante detectado en estados de inflamación. Además, también está implicada en diversos estados fisiológicos y/o patológicos tales como hiperalgesia, contracción uterina, peristalsis digestiva, vigilia, supresión de la secreción de ácido gástrico, presión sanguínea, función plaquetaria, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.

Se han clonado cuatro subtipos del receptor de PGE2 (EP-i, EP2, EP3 y EP4) que presentan diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a G estimula la producción de AMPc, y está distribuido en una amplia diversidad de tejidos, lo que sugiere un papel principal en los eventos biológicos mediados por PGE2.

El documento W099/47497 desvela compuestos de ácidos carboxílicos y acilsulfonamidas como antagonistas del receptor de prostaglandinas.

Los compuestos de imidazol condensado a arilo o heteroarilo de fórmula (I):

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que

Y1, Y2, Y3 e Y4 se seleccionan independientemente entre N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C1.8, alquenilo C2.s, alquinilo C2.s, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8 halo-sustituido, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, amino, mono- o di-(alquil Ci-sjamino, alquil Ci_4-C(=0)-N(R3)- o alquil Ci_4-S(0)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C1-8, alquenilo C2_s y alquinilo C2_s están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, hidroxi, oxo, alcoxi C1-4-, alquil Ci_4-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,2-dihidronaftilo, pirrolidinilo, piperidilo, oxopirrolidinilo, oxopiperidilo, Q1-, Q1-C(=0)-, Q1-0-, Q1-S(0)m-, Q1-alquil C1.4-O-, Q-alquil Ci.4-S(0)m-, Q1-alquil Ci.4-C(0)-N(R3)-, Q1-alquil Ci.4-N(R3)- o alquil Ci.4-C(0)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-4, alquilo C1-4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono -o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, HO-alquilo C1-4, alcoxi Ci-4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquil Ci_4C(=0)-, H0(0=)C-, alquil Ci.4-0(0=)C-, R3N(R4)C(=0)-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)- o NH2(HN=)C-;

A es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-4, alquilo C1.4 halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquil enjamino, ciano, HO-alquilo C1.4, alcoxi Ci_4-alquilo C1.4, alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0)-, H0(0=)C-, alquil Ci-4-0(0=)C-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)-y NH2(HN=)C-;

B es alquileno Ci.6 halo-sustituido, cicloalquileno C3.7, alquenileno C2.6, alquinileno C2.e, -O-alquileno C1.5, alquileno Ci.2-0-alquileno Ci_2 o alquileno Cve opcionalmente sustituido con un grupo oxo o alquilo C1.3;

**(Ver fórmula)**

A

B

\

**(Ver fórmula)**

co

W es NH, N-alquilo Cm, O, S, N-OR5 o un enlace covalente;

R2 es H, alquilo C-m, OH o alcoxi Cm;

Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opclonalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, alquenilo Cm, alquinilo Cm, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil CmC(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalqullo C3.7, NH2(HN=)C-, Q-S(0)m-, Q-O-, Q2-N(R3)- o Q2-;

L es halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil CmC(=0)-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)-, NH2(HN=)C-, R3N(R4)C(=0)-, R3N(R4)S(0)m-, Q2-, Q2-C(=0)-, Q2-0-, Q2-alquil C1.4-O-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alqulleno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opclonalmente por átomos de oxígeno; m es 0 1 o 2;

R3 y R4 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cm;

R5 es H, alquilo Cm, alquil Cm-(0=)C- o alquil Cm-0-(0=)C-; y

Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros, o un anillo tricíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en la que dicho anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, alquenilo Cm, alquinilo Cm, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil CM)amino, ciano, HO-alquilo Cm, alcoxi CM-alquilo Cm, alquilsulfonilo Cm, aminosulfonilo, alquil Cm-(0=)C-, R3(R4)C(=Ó)N-, HO(0=)C-, alquil Cm-0(0=)C-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3-7, alquil Cm-C(=0)NH- o NH2(HN=)C-; tienen una acción antagonista hacia las prostaglandlnas y, de esta manera, son útiles en terapia, particularmente para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado entre el grupo que consiste en dolor, fiebre o inflamación asociadas con fiebre reumática, gripe.u otras infecciones víricas, resfriado común, dolor lumbar y cervical, dolor esquelético, dolor post-parto, dlsmenorrea, dolor de cabeza, migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo la artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, incluyendo lesiones producidas por radiación y por agentes químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales o fracturas óseas, enfermedades inmunes y autoinmunes tales como lupus sistémico eritematoso; SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon; transformaciones celulares neoplásicas o crecimiento metastásico de tumores; retinopatfa diabética, angiogénesis tumoral; contracción del músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, trastorno endocrino; glaucoma; pérdida de hueso; osteoporosis; promoción de la formación de hueso; enfermedad de Paget: citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragias Gl y pacientes sometidos a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados entre hipoprotrombinemia, hemofilia y otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; trombosis; enfermedad oclusiva vascular; antes de una operación quirúrgica; y anti-coagulación, o similares, en mamíferos, especialmente en los seres humanos

Breve divulgación de la invención

La presente invención proporciona un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

N

YJ

Y4 N

A-B-W-P

(II)

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-s, alquenilo C2.s, alquinilo C2.s, cicloalquilo C3.7,

alcoxi... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

A-B-W-P (ii)

en la que

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L);

R1 es H, alquilo C2-8, alquenilo C2.8, alquinilo C2.8, cicloalquilo 3-7, alcoxi C-m, alcoxi C-m halo-sustituido, alquil Ci-8-S(0)m-, Q1-, amino, mono- o di-(alquil Ci.8)amino, (alquil Cm)-C(=0)-N(R3)- o (alquil Ci_4)-S(0)m-N(R3)-, en los que dicho alquilo C-m, alquenilo C2-8 y alquinilo C2-8 están opcionalmente sustituidos con halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-4-, (alquil Ci-4)-S(0)m-, cicloalquil C3-7-, ciano, indanilo, 1,2,3,4-tetrahldronaftilo, 1,2-dlhldronaftilo, Q1-, Q1-C(=0)-, Q1-0-, Q1-S(0)m-, Q1-(alquil C1.4)-0-, Q1-(alquil C1.4)-S(0)m-, Q1-(alquil C1.4)-C(0)-N(R3)-, Q1-(alquil Ci.4)-N(R3)- o (alquil C1.4)-C(0)-N(R3)-;

Q1 es un anillo aromático monocíclico 0 bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C-m halo-sustituido, hidroxi, alcoxi C1-4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci-4)amino, ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci_4-(alquilo C1-4), alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, alquil Cm(=0)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci.4)-0-C(=0)-, R3N(R4)C(=0)-, alquilsulfonilamino C1.4, cicloalquilo C3-7, R3C(=0)N(R4)- o NH2-C(=NH)-;

A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes o un anillo de piridina opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C-m, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)amino, ciano, hidroxialquilo Cm, (alcoxi Ci_4)-alquilo Cm, alquilsulfonilo C-m, aminosulfonilo, acetilo, R3N(R4)C(=0)-, H0-C(=0)-, (alquil Cm)-0-C(=0)-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)-N(R4)- y NH2-C(=NH)-;

B es alquileno C2.e, cicloalquileno C3.7, alquenileno C2-6 o alquinileno C2.6 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; W es NH u O;

P es H, un grupo protector o Q3-0C(=0)-;

Q3 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 6-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo Cm, alcoxi Cm, alquiltio Cm, nitro, ciano, alquilsulfonilo Cm, (alquil Cm)-C(=0)-, HO-C(=0)-, o (alquil Cm)-0-C(=0)-;

L es halo, alquilo Cm, alquilo Cm halo-sustituido, hidroxi, alcoxi Cm, alcoxi Cm halo-sustituido, alquiltio Cm, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci.4)amino, ciano, hidroxialquilo Cm, (alcoxi Ci.4)-alquilo Cm, alquil Ci.4-sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil m)-C(=0)-, HO-C(=0)-, (alquil Cm)-0-C(=0)-, alquilsulfonilamino Cm, cicloalquilo C3.7, R3C(=0)N(R4)-, NH2-C(=NH)-, R3N(R4)C(=0)- o R3N(R4)S(0)m-, o dos grupos L adyacentes están unidos opcionalmente para formar una cadena alquileno que tiene 3 o 4 miembros en la que uno o dos átomos de carbono (no adyacentes) se reemplazan opcionalmente por átomos de oxígeno; m es 0, 1 o 2; y

cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo Cm; o Y2 es CH o C(L);

R1 es metilo o como se ha definido anteriormente; y

Y1, Y3, Y4, Q1, A, B, W, P, Q3, L, m, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.

2. Un compuesto, que es un compuesto de fórmula (III) o una sal del mismo:

cada uno de Y1, Y2, Y3 e Y4 es independientemente N, CH o C(L), en la que L es como se ha definido en la reivindicación 1;

R1 es metilo o un grupo como se ha definido en la reivindicación 1;

A, B y W son como se han definido en la reivindicación 1; y P es H, un grupo protector o Z-S(0)2-N(R2)-C(=0)-, en la que

**(Ver fórmula)**

H

A-B-W-P (III)

en la que

R2 es H o alquilo C1.4; y

Z es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, y está opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alquenilo C1.4, alquinilo C1.4, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, alquiltio C1.4, nitro, 5 amino, mono- o di-(alquil examino ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci-4-(alquilo C1.4), alquilsulfonilo C1.4,

aminosulfonilo, (alquil Ci_4)-C(=0)-, R3C(=0)N(R4)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci-4)-0-C(=0)-, cicloalquilo C3.7, (alquil Ci.4)sulfonilamino, NH2-C(=NH)-, Q2-S(0)m-, Q-O-, Q2-N(R3)- o -Q2-; en la que

Q2 es un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5-12 miembros opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1.4, alquilo C1.4 halo-sustituido, alquenilo C1.4, alquinilo C-m, hidroxi, alcoxi C1.4, alcoxi C1.4 halo-sustituido, 10 alquiltio C1.4, nitro, amino, mono- o di-(alquil Ci_4)amino, ciano, hidroxialquilo C1.4, alcoxi Ci.4-(alquilo C1.4),

alquilsulfonilo C1.4, aminosulfonilo, (alquil Ci.4)C(=0)-, R3C(=Ó)N(R4)-, H0-C(=0)-, (alquil Ci.4)-0-C(=0)-, cicloalquilo C3-7, alquilsulfonilamino C1.4, (alquil Ci_4)-C(=0)-NH-, o NH2-C(=NH)-; o es un anillo tricíclico de 5-12 miembros que contiene opcionalmente hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S; cada uno de R3 y R4 es independientemente H o alquilo Ci_4;

m es 0, 1 o 2.


 

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