DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INHIBIDORES DE ERK.

Un compuesto de formula 1.0: Fórmula o sus sales farmaceuticamente aceptables,

donde: Y1, Y2, y Y3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -CH= y -CR9=; z es 1; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula** Cada Q1 representa un anillo seleccionado independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; siempre que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido los atomos de carbono en la union del anillo no estan sustituidos; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; Z1 representa -(C(R24)2)w- donde cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y donde w es 1, 2 o 3, y generalmente w es 1 o 2, y usualmente w es 1, y donde en un ejemplo cada R24 es H, y en otro ejemplo w es 1, y en otro ejemplo cada R24 es H y w es 1, preferiblemente w es 1 y cada R24 es H; Z2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(R44)-, -O- y -C(R46)2-; m es de 1 a 6; n es de 1 a 6; p es de 0 a 6; t es 0, 1, o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en: (1) -CN, (2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, (5) -N(R10)2, (6) R10, (7) halo, (8) -CF3; (9) alquenilo; (10) -C(O)N(R10)2 donde cada R10 se selecciona independientemente, y preferiblemente cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo, (c) heteroarilo, (d) arilo, y (e) cicloalquilo, donde por ejemplo, cada R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, butilo, i-propilo, piridilo, fenilo y ciclopropilo, donde, por ejemplo, dicho -C(O)N(R10)2 radical se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH)(CH3)2, -C(O)NH(C4H9), -C(O)NH(C6H5), -C(O)NH(C3H5), y -C(O)NH(C5H4N); (11) arilalquenilo-; R2 se selecciona del grupo que consiste en: (1) H, (2) -CN, (3) halo, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido donde dicho alquilo sustituido esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) -O-alquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3), (c) -Oalquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3)) sustituido con 1 a 3 atomos de F, y (d) -N(R40)2 donde cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-C3 y (iii) -CF3, (6) alquinilo, (7) alquenilo, (8) -(CH2)mR11, (9) -N(R26)2, (10) -OR23, (11) -N(R26)C(O)R42, (12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, y (14) **Fórmula** cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (1) H, (2) alquenilo, (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, (8) cicloalquilalquilo-, (9) cicloalquilalquilo- sustituido, (10) heterocicloalquilo, (11) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquilo-, (13) heterocicloalquilalquilo- sustituido, (14) -C(O)R10 donde en un ejemplo R10 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, (15) arilheteroarilo-, (16) arilheteroarilo- sustituido, (17) heteroarilarilo-, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo-, pirazinilfenilo-, piridinilfenilo-, furanilfenilo-, tienilfenilo-, y tiazolilfenilo-, (18) heteroarilarilo- sustituido, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo- sustituido, sustituido pirazinilfenilo-, sustituido piridinilfenilo-, sustituido furanilfenilo-, sustituido tienilfenilo-, sustituido tiazolilfenilo-, y sustituido pirimidinilfenilo, (19) arilo, (20) arilo sustituido, (21) heteroarilo, (22) heteroarilo sustituido, (23) heteroarilheteroarilo-, (24) sustituido heteroarilheteroarilo-, (25) arilaminoheteroarilo-, (26) sustituido arilaminoheteroarilo-, (27) arilalquinilo-, (28) sustituido arilalquinilo-, (29) heteroarilalquinilo-, (30) sustituido heteroarilalquinilo-, (31) -C(O)NHR28, (32) cicloalquilheteroarilarilo-, (33) sustituido arilarilo-, (34) arilalquenilarilo-, (35) arilarilo-, (36) arilalquilo- sustituido, (37) arilalquilo-, (38) -SO2arilo, (39) benzoheteroaril-C(O)-(heterocicloalquilo sustituido)-, (40) heterocicloalquilo sustituido, (41) heterocicloalquil-C(O)-alquilo-, y (42) benzo[1,3]dioxolilo, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24), (26), (28), (30), (33), (36), (39) y (40) estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CH2OH, CN, -OH, -NH2, alquilo, alquenilo, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)NH2, -C(O)OR28, -C(O)R28, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), alcoxi, hidroxilo alquilo sustituido, dialquilamina donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, -CF3, -SO2alquilo, y -NHC(O)H, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (3) y (5) estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28; R8 se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, -N(R10)2 y -NR10C(O)R12; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halogeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2, y R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R10 esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R26, -C(O)OR26, y -C(O)R26, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido R10 estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12)-C(O)- NH-R26, (13) -C(O)OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n- N(R38)2, (15) -S(O)tR38, (16) -C(O)-NR32-R38, (17) - NR32-C(O)-R38, **Fórmula** y (19) -NHR20; R11 se selecciona del grupo que consiste en: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; R20 representa alquilo; R23 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; R28 es alquilo; cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, y F; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; cada R35 es H ; R36 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo; cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R38 esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo- sustituido y alquilarilo- sustituido R38 estan sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12) -C(O)- NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n- 30 N(R26)2, (15) -S(O)tR26, (16)-C(O)N(R32)(R26), (17) -NR32C(O)R26, (18) **Fórmula** y (19) -NHR20; R42 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo; R44 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; y Cada R46 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; donde: cada alquilo incluyendo las porciones alquilicas de alquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquil-C(O)-alquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), dialquilamina y -SO2alquilo significa un grupo hidrocarbonado alifatico que puede ser lineal o ramificado donde dicho grupo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono en la cadena; cada alcoxi o alquiloxi significa un grupo alquil-O-, es decir el enlace hacia el radical parental es a traves del oxigeno del eter, en el que el grupo alquilo no esta sustituido o esta sustituido; cada alquenilo significa un grupo hidrocarbonado alifatico que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono, donde la cadena puede ser lineal o ramificada, y donde dicho grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 atomos de carbono; cada arilo significa un sistema anular monociclico o multiciclico aromatico que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 atomos de carbono, donde el grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas seleccionados independientemente sustituyentes del sistema anular; cada cicloalquilo significa un sistema anular monoo multiciclico no aromatico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 atomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes del sistema anular seleccionados independientemente; cada heteroarilo significa un sistema anular monociclico o multiciclico aromatico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 atomos anulares, en el que uno o mas de los atomos anulares es un elemento distinto de carbono y que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas sustituyentes del sistema anular seleccionados independientemente; cada heterociclilo o heterocicloalquilo significa un sistema anular monociclico o multiciclico saturado no aromatico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 atomos anulares, en el que uno o mas de los atomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, y que puede estar sustituido opcionalmente con uno o mas seleccionados independientemente sustituyentes del sistema anular

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/003665.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033-0530 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHIH, NENG-YANG, COOPER, ALAN, WANG,JAMES, SHIPPS,GERALD,W.,JR, DENG,YONGQI, WANG,TONG, DONG,YOUHAO, MADISON,VINCENT,S, SIDDIQUI,M.,ARSHAD, XIAO,LI, ZHU,HUGH, SUN,ROBERT, KELLY,JOSEPH, DOLL,RONALD, DESAI,JAGDISH, HRUZA,ALAN, NAN,YANG.

Fecha de Publicación: 2 de Marzo de 2011.

Fecha Solicitud PCT: 13 de Febrero de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D207/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

Clasificación PCT:

A61K31/4025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

ANTECEDENTES

Los procedimientos implicados en el crecimiento, el progreso, y la metástasis tumoral están mediados por 5 rutas de señalización que son activadas en las células cancerosas. La ruta ERK juega un papel fundamental en la regulación del crecimiento tumoral de mamíferos transmitiendo señales extracelulares a partir de receptores tirosina quinasa de la superficie celular 10 unidos a ligandos tales como tirosina quinasas receptoras de la familia erbB, PDGF, FGF, y VEGF. La activación de la ruta ERK es a través de una cascada de eventos de fosforilación que comienza con la activación de Ras. La activación de Ras conduce al reclutamiento y la 15 activación de Raf, una serina-treonina quinasa. A continuación Raf activada fosforila y activa MEK1/2, que después fosforila y activa ERK1/2. Cuando se activa, ERK1/2 fosforila varias dianas aguas abajo implicadas en una multitud de eventos celulares incluyendo cambios 20 citoesqueléticos y activación transcripcional. La ruta ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la ruta ERK/MAPK es activada frecuentemente en muchos tumores. Los genes Ras, que están aguas arriba de ERK1/2, son mutados en varios 25 cánceres incluyendo tumores colorrectales, melanómicos, de mama y pancreáticos. La alta actividad de Ras está acompañada de actividad ERK elevada en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de BRAF, una serinatreonina quinasa de la familia Raf, están asociadas al 30 aumento de la actividad quinasa. Las mutaciones en BRAF se han identificado en melanomas (60%), cánceres de tiroides (más de 40%) y cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la ruta de señalización ERK1/2 es una ruta atractiva para las terapias anticáncerosas en

35 un amplio espectro de tumores humanos.

La solicitud de patente internacional WO 2005/100342 se refiere a compuestos de piridina y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, que son eficaces como inhibidores de una o más proteína quinasas ERK2.

La solicitud de patente internacional WO 02/064586 se refiere a compuestos de pirazol que son inhibidores de proteína quinasas, especialmente inhibidores de ERK, composiciones que contienen tales compuestos y métodos de uso.

La solicitud de patente internacional WO 2005/113541 se refiere a compuestos de pirrol y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, que son eficaces como inhibidores de la proteína quinasa ERK.

La solicitud de patente internacional WO 03/091246 se refiere a compuestos de pirrol heterocíclicos que son inhibidores de proteína quinasas, especialmente inhibidores de ERK, composiciones que comprenden tales compuestos y métodos de uso.

Por lo tanto, una grata contribución a la técnica serían las moléculas pequeñas (es decir, compuestos) que inhiben la actividad ERK (es decir, actividad ERK1 y ERK2), cuyas moléculas pequeñas serían útiles para tratar un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario. Tal contribución es proporcionada por esta invención.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de ERK1 y/o la actividad de ERK2.

Los compuestos de esta invención también inhiben la fosforilación de ERK1 y ERK2.

De este modo, esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de ERK (es decir, inhibidores de ERK1 y/o inhibidores de ERK2), teniendo dichos compuestos la fórmula 1.0:

**(Ver fórmula)**

o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Y1, Y2, y Y3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -C= y -CR9-; Q se selecciona del grupo que consiste en: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo (p. ej., 1,2,3,6-tetrahidopiridinilo), piperazinilo puenteado, piperidinilo puenteado, tetrahidropiridinilo puenteado, piperidinilo sustituido, piperazinilo sustituido, tetrahidropiridinilo sustituido (p. ej., 1,2,3,6tetrahidopiridinilo sustituido), piperazinilo sustituido puenteado, piperidinilo sustituido puenteado, y tetrahidropiridinilo sustituido puenteado; z es 1; y R1, R2, R8, R9 R35 y R36 se definen más abajo p. ej. en la página 40.

Esta invención proporciona compuestos de fórmula 1.0

(por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) en forma pura o aislada.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) y un portador farmacéuticamente aceptable.

o 2, y usualmente 1) ingrediente farmacéuticamente activo (tal como, por ejemplo, un agente quimioterapéutico), y un portador farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para inhibir ERK (es decir, inhibir la actividad de ERK) en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para inhibir ERK1 (es decir, inhibir la actividad de ERK1) en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para inhibir ERK2 (es decir, inhibir la actividad de ERK2) en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para inhibir ERK1 y ERK2 (es decir, inhibir la actividad de ERK1 y ERK2) en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, y usualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, como se describe en una cualquiera de las Realizaciones Núms. 1 a 90) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento, en combinación con una cantidad eficaz de al menos un (p. ej., 1, 2 o 3, 1 o 2, o 1) agente quimioterapéutico.

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 1.0:

**(Ver fórmula)**

o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: Y1, Y2, y Y3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -CH= y

10 -CR9=; z es 1; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: Cada Q1 representa un anillo seleccionado independientemente del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; siempre que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido los átomos de carbono en la unión del anillo no están sustituidos; Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, donde dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los radicales R10; Z1 representa -(C(R24)2)w-donde cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y donde w es 1, 2 o 3, y generalmente w es 1 o 2, y usualmente w es 1, y donde en un ejemplo cada R24 es H, y en otro ejemplo w es 1, y en otro ejemplo cada R24 es H y w es 1, preferiblemente w es 1 y cada R24 es H; Z2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(R44)-, -O-y -C(R46)2-; m es de 1 a 6;

**(Ver fórmula)**

n es de 1 a 6; p es de 0 a 6; t es 0, 1, o 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) -CN,

(2) -NO2,

(3) -OR10,

(4) -SR10,

(5) -N(R10)2,

(6) R10,

(7) halo,

(8) -CF3;

(9) alquenilo;

(10) -C(O)N(R10)2 donde cada R10 se selecciona independientemente, y preferiblemente cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (a) H, (b) alquilo, (c) heteroarilo, (d) arilo, y (e) cicloalquilo, donde por ejemplo, cada R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, butilo, i-propilo, piridilo, fenilo y ciclopropilo, donde, por ejemplo, dicho -C(O)N(R10)2 radical se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), -C(O)NH(CH)(CH3)2, -C(O)NH(C4H9), -C(O)NH(C6H5), -C(O)NH(C3H5), y -C(O)NH(C5H4N);

(11) arilalquenilo-; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) H,

(2) -CN,

(3) halo,

(4) alquilo,

(5) alquilo sustituido donde dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH,

(b) -O-alquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3), (c) -Oalquilo (p. ej., -O-(alquilo C1-C3)) sustituido con

1 a 3 átomos de F, y (d) -N(R40)2 donde cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-C3 y (iii) -CF3,

(6) alquinilo,

(7) alquenilo,

(8) -(CH2)mR11,

(9) -N(R26)2,

(10) -OR23,

(11) -N(R26)C(O)R42,

(12) cicloalquilo,

(13) cicloalquilalquilo, y

(14)

cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(1) H,

(2) alquenilo,

(3) alquenilo sustituido,

(4) alquilo,

(5) alquilo sustituido,

(6) cicloalquilo,

(7) cicloalquilo sustituido,

(8) cicloalquilalquilo-,

(9) cicloalquilalquilo-sustituido,

(10) heterocicloalquilo,

(11) heterocicloalquilo sustituido,

(12) heterocicloalquilalquilo-,

(13) heterocicloalquilalquilo-sustituido,

(14) -C(O)R10 donde en un ejemplo R10 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo,

(15) arilheteroarilo-,

(16) arilheteroarilo-sustituido,

(17) heteroarilarilo-, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo-, pirazinilfenilo-,

piridinilfenilo-, furanilfenilo-, tienilfenilo-, y tiazolilfenilo-,

(18) heteroarilarilo-sustituido, tal como, por ejemplo, pirimidinilfenilo-sustituido, sustituido pirazinilfenilo-, sustituido piridinilfenilo-, sustituido furanilfenilo-, sustituido tienilfenilo-, sustituido tiazolilfenilo-, y sustituido pirimidinilfenilo,

(19) arilo,

(20) arilo sustituido,

(21) heteroarilo,

(22) heteroarilo sustituido,

(23) heteroarilheteroarilo-,

(24) sustituido heteroarilheteroarilo-,

(25) arilaminoheteroarilo-,

(26) sustituido arilaminoheteroarilo-,

(27) arilalquinilo-,

(28) sustituido arilalquinilo-,

(29) heteroarilalquinilo-,

(30) sustituido heteroarilalquinilo-,

(31) -C(O)NHR28,

(32) cicloalquilheteroarilarilo-,

(33) sustituido arilarilo-,

(34) arilalquenilarilo-,

(35) arilarilo-,

(36) arilalquilo-sustituido,

(37) arilalquilo-,

(38) -SO2arilo,

(39) benzoheteroaril-C(O)-(heterocicloalquilo sustituido)-,

(40) heterocicloalquilo sustituido,

(41) heterocicloalquil-C(O)-alquilo-, y

(42) benzo[1,3]dioxolilo, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos (7), (9), (11), (13), (16), (18), (20), (22), (24),

(26), (28), (30), (33), (36), (39) y (40) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -CH2OH, CN, -OH, -NH2, alquilo, alquenilo, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)NH2, -C(O)OR28, -C(O)R28, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), alcoxi, hidroxilo alquilo sustituido, dialquilamina donde cada grupo alquilo se selecciona independientemente, -CF3, -SO2alquilo, y -NHC(O)H, donde dichos grupos R3, R4, R5, R6 y R7 sustituidos

(3) y (5) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28,y -C(O)R28; R8 se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, -N(R10)2 y -NR10C(O)R12; cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N(R10)2,y R10; cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo-sustituido y alquilarilo-sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R10 está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R26, -C(O)OR26, y -C(O)R26, y

**(Ver fórmula)**

dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo-sustituido y alquilarilo

R10

sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN,

(4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R38,

(9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12)-C(O)NH-R26, (13) -C(O)OR38, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)nN(R38)2, (15) -S(O)tR38, (16) -C(O)-NR32-R38, (17) NR32-C(O)-R38,

**(Ver fórmula)**

y (19) -NHR20; R11 se selecciona del grupo que consiste en: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo; R20 representa alquilo; R23 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-; cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; R28 es alquilo; cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, y F; cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo; cada R35 es H ; R36 se selecciona del grupo que consiste en: H y

alquilo; cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo,

5 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo

10 sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo-sustituido y alquilarilo-sustituido, y donde: dicho alquilo sustituido R38 está sustituido con 1 a

15 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halo, -C(O)-NH-R28, -C(O)OR28, y -C(O)R28, y dichos arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo

20 sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroarilo-sustituido y alquilarilo

R38

sustituido están sustituidos con 1 a 3 25 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN,

(4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C(O)R26,

(9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halo, (12) -C(O)NH-R26, (13) -C(O)OR26, (14) -C(O)-NR32-(C(R30)2)n

30 N(R26)2, (15) -S(O)tR26, (16)-C(O)N(R32)(R26), (17) -NR32C(O)R26, (18)

**(Ver fórmula)**

(19) -NHR20;

R42 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo; R44 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo; y Cada R46 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo;

donde: cada alquilo incluyendo las porciones alquílicas de alquiloxi, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquil-C(O)-alquilo, alquilheteroarilo-, alquilarilo-, -C(alquil)=NOH, -C(alquil)=NO(alquilo), dialquilamina y -SO2alquilo significa un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado donde dicho grupo comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena; cada alcoxi o alquiloxi significa un grupo alquil-O-, es decir el enlace hacia el radical parental es a través del oxígeno del éter, en el que el grupo alquilo no está sustituido o está sustituido; cada alquenilo significa un grupo hidrocarbonado alifático que comprende al menos un enlace doble carbono-carbono, donde la cadena puede ser lineal o ramificada, y donde dicho grupo comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono; cada arilo significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, donde el grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente sustituyentes del sistema anular; cada cicloalquilo significa un sistema anular mono-

o multicíclico no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono, que puede estar sustituido opcionalmente

5 con uno o más sustituyentes del sistema anular seleccionados independientemente; cada heteroarilo significa un sistema anular monocíclico o multicíclico aromático que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos

10 anulares, en el que uno o más de los átomos anulares es un elemento distinto de carbono y que puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes del sistema anular seleccionados independientemente; cada heterociclilo o heterocicloalquilo significa un

15 sistema anular monocíclico o multicíclico saturado no aromático que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos anulares, en el que uno o más de los átomos en el sistema anular es un elemento distinto de carbono, y que puede estar

20 sustituido opcionalmente con uno o más seleccionados independientemente sustituyentes del sistema anular.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, y 2.8.

4. El compuesto de la Reivindicación 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en compuestos (1.2) y (1.3), y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, y 2.8.

5. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Z1 es -CH2-.

6. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6, y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

7. El compuesto de la Reivindicación 6, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6,y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y metilo.

8. El compuesto de la Reivindicación 3, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: radicales 2.1, 2.2, y 2.3.

9. El compuesto de la Reivindicación 8, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: radicales 2.1, 2.2, y 2.3, y 2.3

10. El compuesto de la Reivindicación 9, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6,y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste

**(Ver fórmula)**

10 en: H y alquilo.

11. El compuesto de la Reivindicación 10, o sus sales farmacéuticamente aceptables donde cada R3, R4, R6, y R7 se selecciona independientemente del grupo que

15 consiste en: H y metilo.

12. El compuesto de la Reivindicación 11, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6, y R7 es H, y Q se selecciona del grupo que consiste en

20 2.1 y 2.3B.

13. El compuesto de la Reivindicación 3, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: radicales 2.6 y 2.7.

14. El compuesto de la Reivindicación 13, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: radicales 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

15. El compuesto de la Reivindicación 14, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6,

**(Ver fórmula)**

5 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

16. El compuesto de la Reivindicación 15, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6,

10 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y metilo.

17. El compuesto de la Reivindicación 16, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde cada R3, R4, R6,

15 y R7 es H, y donde Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.6, 2.7A, y 2.7B.

18. El compuesto de la Reivindicación 12, o sus

sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto de 20 fórmula 1.0 es:

**(Ver fórmula)**

19. El compuesto de la Reivindicación 17, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde el compuesto de fórmula 1.0 es:

20. El compuesto de la Reivindicación 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto es el compuesto (1.3), y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2, y 2.3, y 2.3 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

10 y R3, R4, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

15 21. El compuesto de la Reivindicación 20, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R3, R4, R6,y R7 se seleccionan del grupo que consiste en: H y metilo, y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1 y 2.3B.

20 22. El compuesto de la Reivindicación 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto es compuesto (1.3), y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

y R3, R4, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y 5 alquilo.

23. El compuesto de la Reivindicación 22, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R3, R4, R6,y R7 se seleccionan del grupo que consiste en: H y metilo, y Q

10 se selecciona del grupo que consiste en: 2.6, 2.7A y 2.7B.

24. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales

farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del 15 grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, siempre que dicho uno o dos sustituyentes no sean H;

**(Ver fórmula)**

sustituido con uno o dos grupos alquilo,

sustituido con uno o dos grupos metilo,

**(Ver fórmula)**

sustituido con un grupo metilo, y

**(Ver fórmula)**

25. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales

10 farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en:

sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, 15 siempre que dicho uno o dos sustituyentes no sean H,

**(Ver fórmula)**

sustituido con uno o dos grupos alquilo,

**(Ver fórmula)**

sustituido con uno o dos grupos metilo, y

sustituido con un grupo metilo.

26. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q es

**(Ver fórmula)**

27. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, i-propilo, t-butilo,

15 ciclopropilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, Cl, Br, F, fenilo, -CF3, -C(O)NH2, -CH2OH, H, piridilo, y pirazolilo.

28. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales

20 farmacéuticamente aceptables, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

29. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en:

30. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R5 se selecciona del

**(Ver fórmula)**

grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

31. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, ipropilo, t-butilo, ciclopropilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo,

15 p-F-fenilo, Cl, Br, F, fenilo, -CF3, -C(O)NH2, -CH2OH, H, piridilo, y pirazolilo, y R5 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

- C2H5, -CH3, -C(O)NHCH3,

**(Ver fórmula)**

32. El compuesto de la Reivindicación 2, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde dicho compuesto es compuesto (1.3), y R1 se selecciona del grupo que consiste en: metilo, i

15 propilo, t-butilo, ciclopropilo, o-F-fenilo, m-F-fenilo, p-F-fenilo, Cl, Br, F, fenilo, -CF3, -C(O)NH2, -CH2OH, H, piridilo, y pirazolilo, y

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

- C2H5, -CH3, -C(O)NHCH3,

**(Ver fórmula)**

33. El compuesto de la Reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:

34. El compuesto de la Reivindicación 32, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R2 se selecciona del grupo que consiste en:

35. El compuesto de la Reivindicación 32, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2, y 2.3, y 2.3 se selecciona del grupo que consiste en:

36. El compuesto de la Reivindicación 35, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R3, R4, R6,y R7 son cada uno H, y Q es 2.1.

37. El compuesto de la Reivindicación 32, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

**(Ver fórmula)**

y R3 , R4 , R6 , y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo. 25 imagen8

y R3, R4, R6, y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

38. El compuesto de la Reivindicación 37, o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R3, R4, R6,y R7 son cada uno H, y Q se selecciona del grupo que consiste en 2.6 y 2.7B.

39. El compuesto de la Reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 1-107, 109-110, 112-135, 137-156, 158-163, 166-170, 172-179, 183-192, 194, 196, 197 y 199-228 de acuerdo con la siguiente

25 tabla:

Núm. Compuesto 1

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 2

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 11

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 20

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 29

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 38

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 46

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 54

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 62

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 71

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 79

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 87

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 95

**(Ver fórmula)**

100

**(Ver fórmula)**

101

**(Ver fórmula)**

102

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 103

**(Ver fórmula)**

104

**(Ver fórmula)**

105

**(Ver fórmula)**

106

**(Ver fórmula)**

107

**(Ver fórmula)**

109

**(Ver fórmula)**

110

**(Ver fórmula)**

112

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 113

**(Ver fórmula)**

114

**(Ver fórmula)**

115

**(Ver fórmula)**

116

**(Ver fórmula)**

117

**(Ver fórmula)**

118

**(Ver fórmula)**

119

**(Ver fórmula)**

120

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 121

**(Ver fórmula)**

122

**(Ver fórmula)**

123

**(Ver fórmula)**

124

**(Ver fórmula)**

125

**(Ver fórmula)**

126

**(Ver fórmula)**

127

**(Ver fórmula)**

128

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 129

**(Ver fórmula)**

130

**(Ver fórmula)**

131

**(Ver fórmula)**

132

**(Ver fórmula)**

133

**(Ver fórmula)**

134

**(Ver fórmula)**

135

**(Ver fórmula)**

137

**(Ver fórmula)**

138

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 139

**(Ver fórmula)**

140

**(Ver fórmula)**

141

**(Ver fórmula)**

142

**(Ver fórmula)**

143

**(Ver fórmula)**

144

**(Ver fórmula)**

145

**(Ver fórmula)**

146

**(Ver fórmula)**

147

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 148

**(Ver fórmula)**

149

**(Ver fórmula)**

150

**(Ver fórmula)**

151

**(Ver fórmula)**

152

**(Ver fórmula)**

153

**(Ver fórmula)**

154

**(Ver fórmula)**

155

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 156

**(Ver fórmula)**

158

**(Ver fórmula)**

159

**(Ver fórmula)**

160

**(Ver fórmula)**

161

**(Ver fórmula)**

162

**(Ver fórmula)**

163

**(Ver fórmula)**

166

**(Ver fórmula)**

Núm. Compuesto 167

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Núm. Compuesto 228

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o sus sales farmacéuticamente aceptables.

40. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las

5 Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable.

41. El uso de un compuesto de una cualquiera de las

Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente 10 aceptables:

(A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, o

(B) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, estando dicho medicamento en una

15 forma para su administración combinada con al menos un agente quimioterapéutico, o

(C) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos

20 un agente quimioterapéutico, y terapia de radiación, o

(D) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos

25 un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en agente que afecta a los microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos, natural productos y sus derivados, hormonas y esteroides, y agentes sintéticos, o

30 (E) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un agente quimioterapéutico seleccionado del grupo que consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino, (3) factor de crecimiento epidérmico (EGF) inhibidores que son anticuerpos,

(4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas,

(5) factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) inhibidores que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERMs), (8) derivados antitumorales de nucleósidos,

(9) epotilones, (10) inhibidores de topoisomerasa,

(11) alcaloides de vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas αVβ3, (13) antagonistas de folato, (14) inhibidores de ribonucleótido reductasa, (15) antraciclinas, (16) agentes biológicos; (17) inhibidores de angiogénesis y/o supresores del factor alfa de necrosis tumoral (TNFalpha) tales como talidomida (o imidas relacionadas), (18) inhibidores de quinasa Bcr/abl,

(19) inhibidores de MEK1 y/o MEK 2 que son moléculas pequeñas, (20) inhibidores de IGF-1 e IGF-2 que son moléculas pequeñas, (21) inhibidores de molécula pequeña de quinasas RAF y BRAF, (22) inhibidores de molécula pequeña de quinasas dependientes del ciclo celular tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de farnesil proteína transferasa, o

(F) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un inhibidor de la transducción de la señal.

42. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemias mieloides, cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico, carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cánceres de cerebro, cánceres de origen mesenquimático, sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de riñón, hepatomas, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, y carcinoma de tiroides anaplásico.

43. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar el melanoma, el cáncer pancreático, el cáncer de tiroides, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, y el cáncer de ovario, o (B) para la fabricación de un medicamento para tratar el melanoma, el cáncer pancreático, el cáncer de tiroides, el cáncer colorrectal, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, y el cáncer de ovario, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un agente quimioterapéutico.

44. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama dependiente de hormonas, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con agentes anti-hormonales, o

(B) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama dependiente de hormonas, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con agentes anti-hormonales, y en combinación con al menos un agente quimioterapéutico.

45. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer de mama dependiente de hormonas, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con agentes anti-hormonales, o

(B) para la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer de mama dependiente de hormonas, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con agentes anti-hormonales, y en combinación con al menos un agente quimioterapéutico.

46. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH, y estando en una forma para su administración con al menos un agente quimioterapéutico, o (B) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, (b) antiestrógenos, y (c) análogos de LHRH, o (C) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa, y (b) antiestrógenos, o (D) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un agente antihormonal seleccionado del grupo que consiste en: (a) inhibidores de aromatasa y (b) antiestrógenos, y al menos un agente quimioterapéutico, o (E) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un inhibidor de aromatasa,

(F) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con al menos un inhibidor de aromatasa, y al menos un agente quimioterapéutico, o (G) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con y Anastrozol, o (H) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con Anastrozol, y un antiestrógeno seleccionado del grupo que consiste en: Tamoxifeno, Fulvestrant, Raloxifeno, y Acolbifeno, o (I) para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el cáncer de mama, estando dicho medicamento en una forma para su administración con Anastrozol, y Tamoxifeno.

47. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de cerebro, o (B) para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer el cáncer de cerebro, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un agente quimioterapéutico, o (C) para la fabricación de un

medicamento para tratar el cáncer de cerebro, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con un agente quimioterapéutico donde dicho agente quimioterapéutico es la temozolomida.

48. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, o (B) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un agente quimioterapéutico.

49. El uso de un compuesto de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 39, o sus sales farmacéuticamente aceptables: (A) para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome mielodisplásico, o (B) para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome mielodisplásico, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un agente quimioterapéutico, o (C) para la fabricación de un medicamento para tratar leucemias mieloides, o (D) para la fabricación de un medicamento para tratar leucemias mieloides, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico, o (E) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielocítica aguda, o (F) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielocítica aguda, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico, o (G) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica, o (H) para la fabricación de un

medicamento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico, o (I) para la 5 fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena crónica, o (J) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena crónica, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con una cantidad eficaz de al 10 menos un agente quimioterapéutico, o (K) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga, o (L) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos 15 un agente quimioterapéutico, o (M) para la fabricación de un medicamento para tratar el linfoma no Hodgkin, o (N) para la fabricación de un medicamento para tratar el linfoma no Hodgkin, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un 20 agente quimioterapéutico, u (O) para la fabricación de un medicamento para tratar mieloma múltiple, o (P) para la fabricación de un medicamento para tratar mieloma múltiple, estando dicho medicamento en una forma para su administración combinada con al menos un agente

25 quimioterapéutico.

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DERIVADOS DE PIRROLIDINA COMO INHIBIDORES DE ERK.

Un compuesto de formula 1.0: **Fórmula** o sus sales farmaceuticamente aceptables,

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ANTECEDENTES

Reivindicaciones:

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Un compuesto de formula 1.0: Fórmula o sus sales farmaceuticamente aceptables,