SÍNTESIS DE ANÁLOGOS DE HIMBACINA.

Un procedimiento para preparar el Compuesto 1: **(Ver fórmula)**en la que R1 y R2 se seleccionan,

dada uno de forma independiente, del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y -COOR9, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo y bencilo, comprendiendo dicho procedimiento: (a) reducir un Compuesto 2A: **(Ver fórmula)** en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, y R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, para formar 2B; **(Ver fórmula)**seguido por hidrólisis de 2B para dar un compuesto de fórmula 3: **(Ver fórmula)**en la que R2 es como se ha definido anteriormente. (b) aminar el Compuesto 3 para dar el Compuesto 4: **(Ver fórmula)**en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, R6 es H y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; (c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5: **(Ver fórmula)**en la que R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad; (d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 6: **(Ver fórmula)**en la que, R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad; y (e) convertir el Compuesto 6 en el Compuesto 1 en la que: **(Ver fórmula)**cada alquilo, incluida la porción alquilo de cada alcoxi, alquiltio, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del 5 grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo;en el que los alquilos de -N(alquilo)2 pueden ser iguales o diferentes; cada cicloalquilo, incluida la porción cicloalquilo de cada -NH(cicloalquil) está opcionalmente sustituido; cada arilo, incluida la porción arilo de cada arilalquilo, está opcionalmente sustituido; y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/001208.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FU, XIAOYONG, WANG, TAO, THIRUVENGADAM, TIRUVETTIPURAM K., CHIU, JOHN S., WU, WENXUE, TSAI, DAVID, J., S., LIAO,JING, LEE,Hong-chang.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 12 de Enero de 2006.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D307/77 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › orto- o peri- condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D307/885 C07D 307/00 […] › 3,3-Difenilftalidas.
  • C07D307/92 C07D 307/00 […] › Naftofuranos; Naftofuranos hidrogenados.
  • C07D405/06 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

  • C07D307/88 C07D 307/00 […] › con un átomo de oxígeno unido directamente en la posición 1 ó 3.
  • C07D405/08 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos alicíclicos.
  • C07D493/10 C07D […] › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas espiro-condensados.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2360721_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente solicitud divulga un procedimiento nuevo para la preparación de análogos de himbacina útiles como antagonistas del receptor de la trombina. La invención divulgada en el presente documento está relacionada con lo divulgado en las solicitudes de patente pendientes de tramitación correspondientes a la solicitud provisional de EE.UU. de nº de serie 60/643,927; 60/644,464; y 60/644,428, habiéndose presentado las cuatro solicitudes en la misma fecha.

Antecedentes de la invención

Se sabe que la trombina tiene diversas actividades en diferentes tupos celulares y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos celulares como plaquetas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos humanos. Los antagonistas del receptor de la trombina pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades trombóticas, inflamatorias, ateroscleróticas y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan un papel patológico. Véase el Ejemplo, el documento U.S. 6.063.847.

Un antagonista del receptor de la trombina es el compuesto A y sales del mismo.

**(Ver fórmula)**

Este compuesto es un antagonista del receptor de la trombina biodisponible derivado de la himbacina. El compuesto A puede sintetizarse a partir del Compuesto 2A:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, y R3, R4 y R5 se selecciona, cada uno de forma independiente, del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo y heteroarilo; o R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que tienen 0-3 heteroátomos como miembros del anillo.

Procedimientos para la síntesis de antagonistas del receptor de la trombina análogos de himbacina similares se divulgan en la patente de EE.UU. nº 6.063.847 y la solicitud de EE.UU. Nº 10/412.982, y la síntesis de la sal bisulfato de 25 un análogo concreto de himbacina se divulga en la solicitud de EE.UU. Nº 10/755/066.

Resumen de la invención

La presente solicitud proporciona un procedimiento mejorado para preparar análogos de himbacina a partir del compuesto 2A.

El procedimiento mejorado puede permitir al menos una de purificación mediante cristalización más fácil, escalabilidad 30 más fácil y mejor rendimiento del procedimiento del enantiómero deseado.

Un aspecto de la invención es un procedimiento para preparar el Compuesto 1: en la que R1 y R2 se seleccionan, dada uno de forma independiente, del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y -COOR9, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo y bencilo, que comprende:

**(Ver fórmula)**

(a) reducir un Compuesto 2A:

**(Ver fórmula)**

10 en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, y R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, para formar 2B:

**(Ver fórmula)**

15 seguido por hidrólisis de 2B para dar un compuesto de fórmula 3:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es como se ha definido anteriormente.

(b) aminar el Compuesto 3 para dar el Compuesto 4:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, R6 es H y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;

(c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

**(Ver fórmula)**

en la que, R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad;

(d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 6:

**(Ver fórmula)**

en la que, R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad; y

(e ) hacer reaccionar el Compuesto 6 con el compuesto 7:

**(Ver fórmula)**

para preparar el Compuesto 1. En algunas realizaciones, el Compuesto 7 se trata con una base y el producto carbanión se hace reaccionar después con el Compuesto 6. Preferentemente, la base es un compuesto organometálico. Más preferentemente, la base es un compuesto de organolitio. Todavía más preferentemente, la base es LDA.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo. En algunas realizaciones, R8 es 3-flúor. En algunas realizaciones, R2 es alquilo. En algunas realizaciones, el Compuesto 7 tiene la estructura 7A

**(Ver fórmula)**

10 en la que dicho compuesto 7A se prepara esterificando el Compuesto 8:

**(Ver fórmula)**

con un éster fosfato para dar el Compuesto 7A. En algunas realizaciones, dicho éster fosfato es un halofosfato de dialquilo. En algunas realizaciones, el halofosfato de dialquilo es clorofosfato de dietilo. En algunas realizaciones, el compuesto 8 se prepara haciendo reaccionar 3-bromo-6-metil-piridina con ácido 3-fluorofenilborónico. En algunas realizaciones, R2 es metilo. En algunas realizaciones, R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilalquilo. En algunas realizaciones, R3 es arilalquilo. En algunas realizaciones, R3 es bencilo. En algunas realizaciones, R6 y R7 son, cada uno, H.

En algunas realizaciones, el Compuesto 2A se reduce con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble.

En algunas realizaciones, el Compuesto 3 se amina con una sal de amonio en presencia de un catalizador de metal noble. En algunas realizaciones, la sal de amonio es formiato amónico. En algunas realizaciones, el catalizador de metal es paladio sobre carbono.

En algunas realizaciones, el Compuesto 4 se convierte en el Compuesto 5 haciendo reaccionar el Compuesto 4 con un haloformiato de alquilo. En algunas realizaciones, el haloformiato de alquilo es un cloroformiato de alquilo. En algunas realizaciones, el cloroformiato de alquilo es cloroformiato de etilo.

En algunas realizaciones, el Compuesto 5 se convierte en el Compuesto 6 haciendo reaccionar el Compuesto 5 con cloruro de oxalilo en presencia de DMF, seguido por reducción.

En algunas realizaciones, el Compuesto 2A se prepara ciclando el Compuesto 9.

**(Ver fórmula)**

en la que, R2 y R3 son como se ha definido con anterioridad; En algunas realizaciones, R3 es arilalquilo. En algunas realizaciones, R3 es bencilo.

En algunas realizaciones, la invención abarca un procedimiento para preparar el Compuesto A:

**(Ver fórmula)**

en la que dicho procedimiento comprende:

(a) hidrolizar el Compuesto 2B:

**(Ver fórmula)**

15 para dar el Compuesto 3: (b) aminar el Compuesto 3 para dar el Compuesto 4:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

(c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

(d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 6:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y

(e) convertir el Compuesto 6 en el Compuesto A:

**(Ver fórmula)**

En algunas realizaciones, el Compuesto 6 se hace reaccionar con el Compuesto 7A:

**(Ver fórmula)**

para dar el Compuesto A. En algunas realizaciones, el Compuesto 7A se trata con una base y el producto carbanión se hace reaccionar después con el Compuesto 6. En algunas realizaciones, la base es un compuesto organometálico. En algunas realizaciones, el compuesto organometálico es un compuesto de organolitio. En algunas realizaciones, el compuesto de organolitio es LDA. En algunas realizaciones, el Compuesto 7A se prepara esterificando el Compuesto

8.

**(Ver fórmula)**

10 con un éster fosfato para dar el Compuesto 7A. En algunas realizaciones, el éster fosfato es un halofosfato de dialquilo. En algunas realizaciones, el halofosfato de dialquilo es clorofosfato de dietilo. En algunas realizaciones, la esterificación se realiza en presencia de una base. En algunas realizaciones, la base es una amida de dialquilitio. En algunas realizaciones, la amida de dialquilitio es amida de diisopropillitio. En algunas realizaciones, el Compuesto 8 se prepara haciendo reaccionar 3-bromo-6-metil-piridina con ácido 3-fluorofenilborónico. En algunas realizaciones, R1 es alquilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo. En algunas realizaciones, el Compuesto 2B se hidroliza con un ácido mineral.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

REIVINDACIONES

1. Un procedimiento para preparar el Compuesto 1:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 se seleccionan, dada uno de forma independiente, del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; y R8 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CF3, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y -COOR9, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, fenilo y bencilo, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) reducir un Compuesto 2A:

**(Ver fórmula)**

10 en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, y R3 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, para formar 2B;

**(Ver fórmula)**

seguido por hidrólisis de 2B para dar un compuesto de fórmula 3:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es como se ha definido anteriormente.

(b) aminar el Compuesto 3 para dar el Compuesto 4:

**(Ver fórmula)**

en la que R2 es como se ha definido con anterioridad, R6 es H y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo;

(c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad; 10 (d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 6:

**(Ver fórmula)**

en la que, R1 y R2 son como se ha definido con anterioridad; y

(e) convertir el Compuesto 6 en el Compuesto 1 en la que:

**(Ver fórmula)**

cada alquilo, incluida la porción alquilo de cada alcoxi, alquiltio, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -C(O)O-alquilo y arilalquilo, está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del 5 grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo; en el que los alquilos de –N(alquilo)2 pueden ser iguales

o diferentes; cada cicloalquilo, incluida la porción cicloalquilo de cada –NH(cicloalquil) está opcionalmente sustituido; cada arilo, incluida la porción arilo de cada arilalquilo, está opcionalmente sustituido; y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, que además comprende hacer reaccionar el Compuesto 1 con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico y metanosulfónico. 4. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal bisulfato.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el Compuesto 1 se convierte en su sal bisulfato haciendo reaccionar dicho compuesto con ácido sulfúrico.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 6 se hace reaccionar con el Compuesto 7:

**(Ver fórmula)**

20 en la que, R1 y R8 son como se ha definido con anterioridad, para dar el Compuesto 1. 7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el Compuesto 7 tiene la estructura 7A:

**(Ver fórmula)**

en la que dicho compuesto 7A se prepara esterificando el Compuesto 8:

**(Ver fórmula)**

con un éster fosfato para dar el Compuesto 7A. 8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el Compuesto 8 se prepara haciendo reaccionar 3-bromo-6-metilpiridina con ácido 3-fluorofenilborónico. 9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 4 se convierte en el Compuesto 5 haciendo

reaccionar el Compuesto 4 con un haloformiato de alquilo.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 5 se convierte en el Compuesto 6 haciendo 10 reaccionar el Compuesto 5 con cloruro de oxalilo en presencia de DMF, seguido por reducción.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el Compuesto 2A se prepara ciclando el compuesto 9:

**(Ver fórmula)**

en la que, R2 y R3 son como se ha definido con anterioridad; 12. Un procedimiento para preparar el Compuesto A:

**(Ver fórmula)**

que comprende:

(a) hidrolizar el Compuesto 2B:

para dar el Compuesto 3:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

10 (b) aminar el Compuesto 3 para dar el Compuesto 4:

**(Ver fórmula)**

(c) convertir el Compuesto 4 en el Compuesto 5: (d) convertir el Compuesto 5 en el Compuesto 6:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y

(e) convertir el Compuesto 6 en el Compuesto A:

**(Ver fórmula)**

13. El procedimiento de la reivindicación 12, que además comprende hacer reaccionar el Compuesto A con un ácido 10 orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal bisulfato.

15. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el Compuesto 6 se hace reaccionar con el Compuesto 7A:

**(Ver fórmula)**

15 para dar el Compuesto A: 16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el Compuesto 7A se trata con una base para formar un carbanión y el compuesto 6 se trata después con el carbanión.

17. procedimiento de la reivindicación 16 en el que dicha base se selecciona del grupo que consiste en bases de organolitio y bases de hidruro metálico. 18. El procedimiento de la reivindicación 16, en la que dicha base es LDA. 19. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que el Compuesto 7A se prepara esterificando el Compuesto 8:

**(Ver fórmula)**

con un éster fosfato para dar el Compuesto 7A.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, en el que el Compuesto 8 se prepara haciendo reaccionar 3-bromo-610 metil-piridina con ácido 3-fluorofenilborónico.

21. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el Compuesto 4 se convierte en el Compuesto 5 haciendo reaccionar el Compuesto 4 con un haloformiato de alquilo.

22. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el Compuesto 5 se convierte en el Compuesto 6 haciendo reaccionar el Compuesto 5 con cloruro de oxalilo en presencia de DMF, seguido por hidrogenación en presencia de 15 terc-amina.

23. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que el Compuesto 2B se prepara ciclando el compuesto 9:

**(Ver fórmula)**

en el que R3 es H.

24. Un compuesto de cualquiera de las fórmulas siguientes:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en las que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, R6 es H, y R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo; en el que: cada alquilo, incluida la porción alquilo de cada alcoxi, alquiltio, -NH(alquilo), -N(alquilo)2 y -C(O)O-alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo; en el que los alquilos de –N(alquilo)2 pueden ser iguales o diferentes; cada cicloalquilo, incluida la porción cicloalquilo de cada –NH(cicloalquil) está opcionalmente sustituido; cada arilo,

10 está opcionalmente sustituido; y cada heteroarilo está opcionalmente sustituido.

25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:


 

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