Un compuesto que tiene la formula estructural **Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a 7-[2-[4-(6-fluoro-3-metil-1,2-benzisoxazol-5-il)-1-piperazinil]etil]-2-(1-propinil)-7Hpirazolo-[4,3-e]-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pirimidin-5-amina, un antagonista del receptor de adenosina A2a, compuesto que es útil en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central incluyendo trastornos del movimiento, por ejemplo enfermedad de Parkinson, síndrome extra-piramidal, síndrome de piernas inquietas, temblor básico y enfermedad de Huntington; trastornos de la atención, por ejemplo trastorno de hiperactividad con déficit de atención, deterioro cognitivo y síntomas negativos de esquizofrenia; y a otras enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, ictus y psicosis. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto.

Antecedentes

Se sabe que la adenosina es un modulador endógeno de numerosas funciones fisiológicas. Al nivel del sistema cardiovascular, la adenosina es un vasodilatador fuerte y un depresor cardiaco. En el sistema nervioso central, la adenosina induce efectos sedantes ansiolíticos y antiepilépticos. En el sistema respiratorio, la adenosina induce la broncoconstricción. En el sistema renal, ejerce una acción bifásica, induciendo vasoconstricción a bajas concentraciones y vasodilatación a altas dosis. La adenosina actúa como un inhibidor de la lipólisis en células grasas y como un antiagregante en plaquetas.

La acción de la adenosina está mediada por la interacción con diferentes receptores específicos de membrana que pertenecen a la familia de los receptores acoplados con las proteínas G. Los estudios bioquímicos y farmacológicos, junto con los avances en la biología molecular, han permitido la identificación de al menos cuatro subtipos de receptores de adenosina: A1, A2a, A2b y A3. Los receptores A1 y A3 inhiben, mientras que los receptores A2a y A2b estimulan, la actividad de la enzima adenilato ciclasa. Los análogos de adenosina capaces de interaccionar como agonistas con los receptores A1, A2a, A2b y A3 también se han identificado.

Los antagonistas selectivos para el receptor A2a son de interés farmacológico debido a su reducida probabilidad de potenciar efectos secundarios. En el sistema nervioso central, los antagonistas de A2a pueden tener propiedades antidepresivas y estimular las funciones cognitivas. Además, los datos han demostrado que los receptores A2a están presentes a alta densidad en los ganglios basales, que se sabe que es importante en el control del movimiento. De esta manera, los antagonistas de A2a pueden mejorar las deficiencias motoras debidas a enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Parkinson, demencia senil como en la enfermedad de Alzheimer y psicosis.

Los antagonistas del receptor de adenosina A2a se han desvelado como útiles en el tratamiento o prevención del síndrome extra-piramidal (EPS), distonía, síndrome de piernas inquietas (RLS) o movimiento periódico de miembros durante el sueño (PLMS) en el documento WO 05/044245 y se han desvelado como útiles en el tratamiento del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en el documento WO 02/055083.

EPS es un término colectivo para una serie de reacciones neurológicas adversas asociadas con el uso de fármacos antipsicóticos. Hay seis categorías diferentes de síndromes neurológicos relacionados con EPS de las cuales cuatro, distonía, acatisia, pseudoparkinsonismo (síndrome parkinsoniano) y discinesia tardía, están particularmente extendidas en pacientes que toman medicación antipsicótica. La distonía es un espasmo doloroso de los grupos musculares, en particular, del cuello, mandíbula, espalda, faringe y laringe. Es más común en hombres jóvenes que son tratados con fármacos antipsicóticos, aunque puede asociarse también con el uso de cocaína, antidepresivos tricíclicos, litio y anticonvulsivos tales como fenitoína y carbamazepina. El pseudoparkinsonismo se manifiesta por sí mismo como aquinesia (rigidez, agarrotamiento y movimiento voluntario lento, caminar arrastrando los pies, encorvado) y temblor y estos síntomas se desarrollan en semanas o meses después del inicio de la terapia. La acatisia se manifiesta por sí misma como sentimientos internos subjetivos fuertes de incomodidad o dolor, caracterizados por una agitación motora. A menudo confundido con agitación o ansiedad, este síndrome habitual frecuentemente se subdiagnostica y es el menos sensible a tratamiento. La discinesia tardía es un síndrome de aparición tardía asociado con el uso crónico de fármacos neurolépticos. Ocurre más frecuentemente en pacientes más ancianos y está caracterizado por movimientos estereotípicos repetitivos involuntarios coreiformes rápidos de la cara, párpados, boca, lengua, extremidades y tronco.

EPS está más extendido con el uso de agentes antipsicóticos típicos aunque también se ha informado con el uso de agentes atípicos. Los antipsicóticos típicos incluyen loxapina, haloperidol, clorpromazina, proclorperacina y tiotixeno. Los antipsicóticos atípicos incluyen clozapina, olanzapina, loxapina, quetiapina, ciprasidona, risperidona y aripiprazol.

La acatisia también es característica de RLS y PLMS, así como PLMD (trastorno de movimiento periódico de piernas (o miembros)). RLS es un trastorno común que provoca que los pacientes tengan un deseo irresistible y

40

45

50

desagradable de mover sus piernas; normalmente se manifiesta durante periodos de inactividad y/o por la noche, y puede alterar el sueño. Los pacientes que no tienen los síntomas de RLS típicos, pero que presentan movimientos de la pierna periódicos que afectan negativamente al sueño, se diagnostican con PLMS. Los tratamientos para RLS y PLMS han incluido levodopa/carbidopa, levodopa/benserazida, agonistas de dopamina tales como pramipexol y ropinerol, benzodiazepinas, opioides, anticonvulsivos y hierro (sulfato ferroso). RLS y PLMS se han descrito extensivamente en la bibliografía, por ejemplo por Saletu y col., Neuropsychobiology, 41, 4 (2000), pág 190-9.

Se ha descubierto que algunos compuestos relacionados con xantina son antagonistas selectivos del receptor de A1 y se ha descubierto que la xantina y los compuestos distintos de xantina tienen alta afinidad por A2a con grados variables de selectividad para A2a frente a A1. Los antagonistas del receptor de adenosina A2a de triazolopirimidina se han desvelado previamente, por ejemplo en los documentos WO 95/01356; US 5.565.460; WO 97/05138; WO 98/52568, US 6.630.475, US 6.653.315, US 6.897.217 y PCT/US05/013454, presentado el 19 de abril de 2005.

La presente invención es una selección de la invención respecto al documento US 6.897.217.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al compuesto que tiene la fórmula estructural I

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula I, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la divulgación es un procedimiento de tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, incluyendo trastornos del movimiento, por ejemplo enfermedad de Parkinson, síndrome extra-piramidal, síndrome de piernas inquietas, temblor básico, enfermedad de Huntington, distonía, movimiento periódico de miembros durante el sueño; trastornos de la atención, por ejemplo trastorno de hiperactividad con déficit de atención, deficiencias cognitivas y síntomas negativos de esquizofrenia; y de otras enfermedades del sistema nervioso central, tales como depresión, ictus y psicosis, que comprenden administrar el compuesto de fórmula I a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

En particular, la divulgación se dirige al procedimiento de tratamiento de trastornos del movimiento, tales como enfermedad de Parkinson, temblor básico o enfermedad de Huntington, que comprende administrar el compuesto de fórmula I a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento.

Otro aspecto más de la divulgación es un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación del compuesto de fórmula I y uno o más agentes útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, por ejemplo dopamina, L-DOPA; un agonista dopaminérgico; un inhibidor de monoamina oxidasa, tipo B (MAO-B); un inhibidor de descarboxilasa DOPA (DCI); o un inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar enfermedades del sistema nervioso central.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar la enfermedad de Parkinson, síndrome extra-piramidal, síndrome

de piernas inquietas, temblor básico, enfermedad de Huntington, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, 10 deterioro cognitivo, síntomas negativos de esquizofrenia, depresión, ictus o psicosis.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 para tratar la enfermedad de Parkinson, síndrome extra-piramidal, síndrome de piernas inquietas o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación del compuesto de la reivindicación 1 y de 1 a 3 otros agentes, útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15 7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que los otros agentes se seleccionan entre el grupo que consiste en L-DOPA, agonistas dopaminérgicos, inhibidores de MAO-B, inhibidores de DOPA descarboxilasa e inhibidores de COMT.

8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, para tratar la enfermedad de Parkinson.