ANTAGONISTAS TRICICLICOS DEL RECEPTOR DE TROMBINA.

La sal bisulfato del compuesto:**Fórmula**

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a la sal bisulfato de un compuesto, como se define en las reivindicaciones adjuntas, a composiciones farmacéuticas que contienen la sal y a su uso en el tratamiento de enfermedades 5 asociadas con trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, isquemia cerebral, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La invención también se refiere a la combinación de la sal de la invención y a otros agentes cardiovasculares.

Se sabe que la trombina tiene una diversidad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células tales como plaquetas humanas, células 10 vasculares del músculo liso, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que los antagonistas de los receptores de trombina, también conocidos como antagonistas de receptores activados por proteasas (RAP), sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica.

Se han identificado péptidos antagonistas de receptores de trombina basándose en estudios de actividad 15 estructural que implican sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En Bematowicz y col, J. Med. Chem., vol. 39, págs. 4879-4887 (1996), se desvelan tetra- y pentapéptidos como fuertes antagonistas de receptores de trombina, por ejemplo N-trans-cinnamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-trans-cinnamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. También se desvelan, en el documento WO 94/03479 publicado el 17 de febrero de 1994, antagonistas peptídicos de receptores de trombina. 20

En los documentos US 6.063.847, US 6.326.380 y en U.S. Nº de Serie 09/880222 (WO 01/96330) y 10/271715 se desvelan antagonistas tricíclicos de receptores de trombina sustituidos.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la sal bisulfato del compuesto:

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La sal de la presente invención es un antagonista del receptor de trombina. La sal puede tener actividad anti-trombótica, anti-agregación plaquetaria, antiaterosclerótica, antireestenótica y/o anti-coagulante. Las enfermedades relacionadas con la trombosis tratadas por la sal de la presente invención incluyen trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico y tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, otras enfermedades cardiovasculares, 30 isquemia cerebral, trastornos inflamatorios y cáncer, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor desempeñan una función patológica.

Ciertas realizaciones de la presente invención también se refieren a la sal para su uso como un medicamento, en el que la sal se administra junto con uno o más agentes cardiovasculares adicionales para el tratamiento de trombosis, agregación plaquetaria, coagulación, cáncer, enfermedades inflamatorias o trastornos respiratorios. La 35 sal y al menos un agente cardiovascular adicional se administran a un mamífero que necesita dicho tratamiento. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento de trombosis, aterosclerosis, reestenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, isquemia cerebral, cáncer, artritis reumatoide, lupus

sistémico eritematoso, esclerosis múltiple, diabetes, osteoporosis, isquemia renal, ictus cerebral, isquemia cerebral, nefritis, trastornos inflamatorios de los pulmones y del tracto gastrointestinal, obstrucción reversible de las vías respiratorias, asma crónico o bronquitis usando dichas combinaciones. Se contempla que una combinación de la presente invención puede ser útil en el tratamiento de más de una de las enfermedades enumeradas.

Una composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de la 5 sal y al menos un agente cardiovascular adicional en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se contempla adicionalmente que la combinación de la invención puede proporcionarse como un kit que comprende, en un envase individual, la sal en una composición farmacéutica, y al menos una composición farmacéutica separada que comprende un agente cardiovascular.

Descripción detallada: 10

Como se usa anteriormente, y en toda la memoria descriptiva, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique en contra, tienen los siguientes significados:

"Sujeto" incluye tanto animales mamíferos como no mamíferos.

"Mamífero" incluye seres humanos y otros animales mamíferos.

Lo siguiente son ejemplos para preparar el compuesto reivindicado. En los ejemplos, se usan las siguientes 15 abreviaturas: Et (etilo); Me (metilo); Pr (propilo); Ac (acetilo); ta (temperatura ambiente); PTLC (cromatografía preparativa de capa fina); THF (tetrahidrofurano); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); Tips (triisopropilsililo); y Tf (trifluorometanosulfonilo).

Ejemplo 2

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Etapa 1:

El fosfonato 7, descrito en el documento US 6.063.847, (3,27 g, 8,1 mmol) se disolvió en THF (12 ml) y se enfrió a 0ºC seguido de la adición de n-BuLi 2,5 M (3,2 ml, 8,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 10 min y se calentó hasta la ta. A la mezcla de reacción se le añadió una solución del aldehído 6, descrito en el documento 25 US 6.063.847, en THF (12 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. El tratamiento acuoso convencional seguido de cromatografía en columna (EtOAc al 30-50% en hexano) proporcionó el producto 8. RMN 1H (CDCl3):  0,92-1,38 (m, 31H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,40-1,55 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,28-6,41 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 2H), 8,19 (s a, 1H).

Etapa 2:

El compuesto 8 (2,64 g, 4,8 mmol) se disolvió en THF (48 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC seguido de la adición de TBAF 1 M (4,8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min seguido de tratamiento acuoso convencional. La cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hexano) proporcionó el producto 9 (1,9 g, 100%). RMN 5 1H (CDCl3):  1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,18-6,45 (m, 2H), 7,19 (s a, 2H), 8,19 (s a, 1H).

Etapa 3:

A una solución del compuesto 9 (250 mg, 0,65 mmol) en piridina (5 ml) enfriada a 0ºC se le añadió Tf2O (295 l, 2,1 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. El tratamiento acuoso convencional seguido de cromatografía en columna proporcionó el producto 10 (270 mg, 80%). RMN 1H (CDCl3):  1,15-1,55 (m, 6H), 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,82 (m, 3H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,42-6,68 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,49 (d, J = 2,8 Hz, 1H).

Etapa 4: 15

El compuesto 10 (560 mg, 1,1 mmol), ácido 3-fluorofenil borónico (180 mg, 1,3 mmol) y K2CO3 (500 mg, 3,6 mmol) se mezclaron con tolueno (4,4 ml), H2O (1,5 ml) y EtOH (0,7 ml) en un tubo cerrado herméticamente. En una atmósfera de N2, se añadió Pd(Ph3P)4 (110 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 2 h en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió a EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (2 x 20 20 ml). La solución de EtOAc se secó con NaHCO3 y se concentró a presión reducida, dando un residuo. La separación por TLC preparativa del residuo (EtOAc al 50% en hexano) proporcionó el producto 11 (445 mg, 89%). RMN 1H (CDCl3):  1,15-1,59 (m, 6H), 1,43 (d, J = 6 Hz, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 6,52-6,68 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H). 25

Etapa 5:

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1. La sal bisulfato del compuesto:

2. La sal bisulfato de la reivindicación 1, para su uso como un medicamento.

3. La sal bisulfato de la reivindicación 1, para su uso en la inhibición de receptores de trombina en un mamífero.

4. La sal bisulfato de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de trombosis, aterosclersos, reestenosis, 5 hipertensión, angina de pecho, arritmia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedad vascular periférica, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer.

5. La sal bisulfato de la reivindicación 4, para su co-administración con un agente cardiovascular adicional.

6. La sal bisulfato de la reivindicación 5, en la que el agente cardiovascular adicional se selecciona entre el grupo 10 que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de adenosina difosfato, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.

7. La sal bisulfato de la reivindicación 6, en la que el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de 15 clopidogrel.