Compuestos heterocíclicos sustituidos con actividad antagonista de CXCR3.

Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula 1:



o una sal, un solvato o un éster de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que:

G se selecciona entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, alcoxi, R2R1N-, R2R1X-C(R145 )(R1S)- y un anillo heteroarilo o heterociclenilo de 5 miembros que contiene

al menos un resto -C=N- como parte de dicho anillo heteroarilo o heterociclenilo y que se selecciona entre el grupo que consiste en dihidroimidazol, imidazol, dihidrooxazol, oxazol, dihidrooxadiazol, oxadiazol, triazol y tetrazol, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclenilo puede estar tanto (i) sin sustituir, como (ii) opcionalmente sustituido independientemente en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes R910 , o en uno o más

átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes R8, en el que dichos sustituyentes R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes;

L es O

Z es N o CR4;

R1 y R2 están ausentes o presentes independientemente, y si están presentes, cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -NºCH, =NCN, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, (CH2)qN(R31)2, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNHSO2R31, -(CH2)qSO2NHR31, -C(=S)N(H)alquilo, -N(H)-S(O)2-alquilo, -N(H)C(=O)N(H)-alquilo, -S(O)2alquilo, -S(O)2N(H)alquilo,- S(O)2N(alquil)2, -S(O)2arilo, -C(=S)N(H)cicloalquilo, -C(=O)N(H)NH2, -C(=O)alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o como alternativa, cuando X es N, el N tomado junto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C(NH2)2; R3 se selecciona entre -H, -Cl y -CH3 los restos R4 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH-(R31), -C(=O)N(R31)2, -N(R30)2, -OR30, -SO2(R31), -N(R30)C(=O)N(R30)2 y -N(R30)C(=O)R31 ;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo,

X se selecciona entre el grupo que consiste en N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo;

los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qOH,

-(CH2)qOR31, -(CH2)qNH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31 y

-(CH2)qSO)2NHR31;

los restos R9 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -NH2 y -N (H)CH2CH3

los restos R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3 y -CH2 CH2 CH3

los restos R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y CH3

los restos R12 son -H

el anillo D se selecciona entre fenilo y piridinilo, en el que el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 restos R20 40 seleccionados independientemente;

los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno y amino.

los restos R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, -(CH2)qOH, -(CH2)qOR31, -(CH2)q-NH2, -(CH2)qNHR31, -(CH2)qC(=O)NHR31, -(CH2)qSO2R31, -(CH2)qNSO2R31, -(CH2)qS2NHR31, -alquinilC(R31)2OR31, -C(=O)R30, -C(=O)N(R30)2, -C(=NR30)NHR30, -C(=NOH)N(R30)2, -C(=NOR31)N(R30)2, -C(=O)OR30, -N(R30)2; -N(R30)C(=O)R31, -NHC(=O)N(R30)2, -N(R30)C(=O)OR31, -N(R30)C(=NCN)N(R30)2, -N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R30), -N(R30)C(=O)N(R30)2, -N(R30)SO2(R31), -N(R30)S(O)2N(R30)2, -OR30, -OC(=O)N(R30)2, -SR30, -SO2N(R30)2,

-SO2(R31), -OSO2(R31) y -OSi(R30)3;

Y se selecciona entre el grupo que c

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/039404.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033-0530 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHIH, NENG-YANG, ROSENBLUM, STUART, B., KOZLOWSKI, JOSEPH, A., SHANKAR, BANDARPALLE, B., KIM,SEONG,HEON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/497 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D401/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

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Compuestos heterocíclicos sustituidos con actividad antagonista de CXCR3.

Fragmento de la descripción:

Compuestos heterocíclicos sustituidos con actividad antagonista de CXCR3

Campo de la invención La presente invención significa compuestos heterocíclicos sustituidos con actividad antagonista de CXCR3, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de tales antagonistas, uno o más de tales antagonistas en combinación con otros compuestos con actividad de quimiocina, uno o más de tales antagonistas en combinación con agentes inmunosupresores conocidos (incluyendo como ejemplo, o como ejemplos, no limitantes metotrexato, interferón, ciclosporina, FK-506 y FTY720) , a procedimientos para preparar tales antagonistas y a procedimientos para usar tales antagonistas para modular la actividad de CXCR3. La presente invención también desvela procedimientos de uso de tales antagonistas de CXCR3 para el tratamiento (incluyendo, como ejemplos no limitativos, terapias paliativas, curativas y profilácticas) de enfermedades y afecciones en las que el CXCR3 está implicado. Las enfermedades y afecciones en las que el CXCR3 está implicado incluyen, pero sin limitación, afecciones inflamatorias (soriasis y enfermedad intestinal inflamatoria) , enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoide) , erupciones fijadas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, diabetes de tipo I, meningitis vírica y lepra tuberculoide. La actividad antagonista de CXCR3 también se ha indicado como una terapia para la supresión del crecimiento tumoral así como para el rechazo de injertos (rechazos de aloinjertos y zenoinjertos, por ejemplo) .

Antecedentes de la invención Las quimiocinas constituyen una familia de citocinas que se producen durante la inflamación y regulan el reclutamiento de leucocitos (Baggiolini, M. y col., Adv. Immunol., 55: 97-179 (1994) ; Springer, T. A., Annual Rev. Physio., 57: 827-872 (1995) ; y Schall, T. J. y K. B. Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6: 865-873 (1994) ) . Las quimiocinas pueden inducir selectivamente la quimiotaxis de los elementos formados de la sangre (distintos de los glóbulos rojos) , incluyendo leucocitos tales como neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos, tales como células T y células B. Además de estimular la quimiotaxis, las quimiocinas pueden inducir selectivamente otros cambios en células que responden a ellas, incluyendo cambios en la forma celular, aumentos transitorios de la concentración de iones de calcio libre intracelular ([Ca2+]i) , exocitosis de gránulos, regulación por incremento de integrinas, formación de lípidos bioactivos (por ejemplo, leucotrienos) y explosión respiratoria, asociada con la activación de leucocitos. Por lo tanto, las quimiocinas son desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, provocando la liberación de mediadores inflamatorios, quimiotaxis y extravasación a los sitios de infección o inflamación.

Las quimiocinas se relacionan en la estructura primaria y comparten cuatro cisteínas conservadas, que forman enlaces disulfuro. Basándose en este motivo de cisteína conservado, la familia puede dividirse en distintas ramas, incluyendo las quimiocinas C-X-C (α-quimiocinas) en las que las dos primeras cisteínas conservadas se separan por un resto intermedio (por ejemplo, IL-8, IP-10, Mig, I-TAC, PF4, ENA-78, GCP-2, GROα, GROβ, GROδ, NAP-2, NAP-4) , y las quimiocinas C-C. (β-quimiocinas) , en la que las dos primeras cisteínas conservadas son restos adyacentes (por ejemplo, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MCP-1, MCP-2, MCP-3, I-309 (Baggiolini, M. y Dahinden, C. A., Immunology Today, 15: 127-133 (1994) ) . La mayoría de las quimiocinas CXC atraen leucocitos neutrófilos. Por ejemplo, las quimiocinas CXC, interleucina-8 (IL-8) , GRO alfa (GROα) y péptido activador de neutrófilos 2 (NAP-2) son potentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos. Las quimiocinas CXC denominadas Mig (monocina inducida por interferón gamma) e IP-10 (proteína de 10 kDa inducible por interferón-gamma) son particularmente activas en la inducción de la quimiotaxis de linfocitos de sangre periférica activados.

Las quimiocinas CC generalmente son menos selectivas y pueden atraer diversos tipos celulares de leucocitos incluyendo monocitos, eosinófilos, basófilos, linfocitos T y linfocitos citolíticos naturales. Las quimiocinas CC tales como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MPC-3) , RANTES (Regulada por Activación, Expresada y Secretada por células T Normales) y las proteínas inflamatorias de macrófagos 1α y 1β (MIP-1α y MIP-1β) se han caracterizado como quimioatrayentes y activadores de monocitos o linfocitos, pero no parecen ser quimioatrayentes para los neutrófilos.

Un receptor de quimiocinas que se une a las quimiocinas CXC, IP-10 y Mig, se ha clonado, caracterizado (Loetscher, M. y col., J. Exp. Med., 184: 963-969 (1996) ) y se ha denominado CXCR3. El CXCR3 es un receptor acoplado a proteínas G con siete dominios transmembrana y se ha demostrado que se expresa de manera restrictiva en células T activadas, preferentemente en células Th1 humanas. Uniéndose al ligando apropiado, los receptores de quimiocinas transducen una señal intracelular a través de las proteínas G asociadas dando como resultado un rápido aumento de la concentración de calcio intracelular.

El receptor CXCR3 media la movilización y la quimiotaxis de Ca2+ (ión calcio) en respuesta a IP-10 y Mig. Las células que expresan CXCR3 no muestran ninguna respuesta significativa a las quimiocinas CXC, IL-8, GROα, NAP-2, GCP-2 (proteína quimiotáctica de granulocitos 2) , ENA78 (péptido activador de neutrófilos derivado de epitelio 78) , PF4 (factor plaquetario 4) , ni a las quimiocinas CC, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MIP-1α, MIP-1β, RANTES, 1309, eotaxina o linfotactina. Además, también se ha descubierto que un tercer ligando para CXCR3, I-TAC (Quimioatrayente Alfa de células T inducible por Interferón) , se une al receptor con alta afinidad y media respuestas funcionales (Cole, K. E. y col., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998) ) .

Cabe destacar la expresión restringida de CXCR3 humano en linfocitos T activados y la selectividad del ligando de CXCR3. El receptor humano se expresa mucho en linfocitos T activados por IL-2, pero no se detectó en linfocitos T en reposo, monocitos o granulocitos (Qin, S. y col., J. Clin. Invest., 101: 746-754 (1998) ) . Estudios adicionales de la distribución del receptor indican que la mayoría de las células CD3+ expresan CXCR3, incluyendo las células que son CD95+, CD45RO+ y CD45RAlow, un fenotipo que concuerda con activación previa, aunque una proporción de células CD20+ (B) y células CD56+ (NK) también expresan este receptor. La expresión selectiva en linfocitos T activados es de interés, debido a que otros receptores de quimiocinas que se han notificado que atraen linfocitos (por ejemplo, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MIP-1α, MIP-β, RANTES) también se expresan por granulocitos, tales como neutrófilos, eosinófilos y basófilos, así como monocitos. Estos resultados sugieren que el receptor de CXCR3 está implicado en el reclutamiento selectivo de células T efectoras.

El CXCR3 reconoce quimiocinas CXC no habituales, denominadas IP-10, Mig e I-TAC. Aunque estas pertenecen a la subfamilia de CXC, al contrario que IL-8 y otras quimiocinas CXC que son potentes quimioatrayentes para los neutrófilos, las dianas primarias de IP-10, Mig e I-TAC son los linfocitos, particularmente las células efectoras tales como linfocitos T activados o estimulados y los linfocitos citolíticos naturales (NK) (Taub, D. D. y col., J Exp. Med., 177: 18090-1814 (1993) ; Taub, D. D. y col., J. Immunol., 155: 3877-3888 (1995) ; Cole, K. E. y col., J. Exp. Med., 187: 2009-2021 (1998) ) . (Las células NK son linfocitos granulares grandes que carecen de un receptor de células T específico para el reconocimiento antigénico, pero poseen actividad citolítica contra células tales como células tumorales y células infectadas por virus) . Consecuentemente, IP-10, Mig e I-TAC carecen del motivo ELR, un epítopo de unión esencial en las quimiocinas CXC que inducen eficazmente la quimiotaxis de los neutrófilos (Clark-Lewis, I. y col., J. Biol. Chem. 266: 23128-23134 (1991) ; Hebert, C. A. y col., J. Biol. Chem., 266: 18989-18994 (1991) ; y Clark-Lewis, 1. y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 3574-3577 (1993) ) . Además, se ha notificado que tanto la Mig humana recombinante como la IP-10 humana recombinante se han descrito que inducen el flujo de calcio en linfocitos que se infiltran en tumores (TIL) (Liao, F. y col., J Exp. Med, 182: 1301-1314 (1995) ) . Mientras que se ha notificado... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la estructura general que se muestra en la Fórmula 1:

o una sal, un solvato o un éster de los mismos farmacéuticamente aceptables, en la que:

G se selecciona entre el grupo que consiste en H, hidroxilo, alcoxi, R2R1N-, R2R1X-C (R14) (R1S) - y un anillo heteroarilo o heterociclenilo de 5 miembros que contiene al menos un resto -C=N- como parte de dicho anillo heteroarilo o heterociclenilo y que se selecciona entre el grupo que consiste en dihidroimidazol, imidazol, dihidrooxazol, oxazol, dihidrooxadiazol, oxadiazol, triazol y tetrazol, en el que dicho anillo heteroarilo o heterociclenilo puede estar tanto (i) sin sustituir, como (ii) opcionalmente sustituido independientemente en uno o más átomos de carbono en el anillo con uno o más sustituyentes R9, o en uno o más átomos de nitrógeno del anillo con uno o más sustituyentes R8, en el que dichos sustituyentes R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes; L es O Z es No CR4; R1 y R2 están ausentes o presentes independientemente, y si están presentes, cada uno se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alcoxi, alquenilo, carbonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilarilo, arilalquilo, arilo, amino, alquilamino, amidinilo, carboxamido, ciano, hidroxilo, urea, -N≡CH, =NCN, - (CH2) qOH, - (CH2) qOR31, - (CH2) qNH2, - (CH2) qNHR31, (CH2) qN (R31) 2, - (CH2) qC (=O) NHR31, - (CH2) qSO2R31, - (CH2) qNHSO2R31, - (CH2) qSO2NHR31, -C (=S) N (H) alquilo, -N (H) -S (O) 2-alquilo, -N (H) C (=O) N (H) -alquilo, -S (O) 2alquilo, -S (O) 2N (H) alquilo, - S (O) 2N (alquil) 2, -S (O) 2arilo, -C (=S) N (H) cicloalquilo, -C (=O) N (H) NH2, -C (=O) alquilo, -heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; o como alternativa, cuando X es N, el N tomado junto con R1 y R2 forma un heterociclilo, heteroarilo o -N=C (NH2) 2; R3 se selecciona entre -H, -Cl y -CH3 los restos R4 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, aralquilo, -CN, CF3, haloalquilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxialquilo, -N=CH- (R31) , -C (=O) N (R31) 2, -N (R30) 2, -OR30, -SO2 (R31) , -N (R30) C (=O) N (R30) 2 y -N (R30) C (=O) R31; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo, X se selecciona entre el grupo que consiste en N, O, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo y heterociclenilo; los restos R8 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, arilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, - (CH2) qOH, - (CH2) qOR31, - (CH2) qNH2, - (CH2) qNHR31, - (CH2) qC (=O) NHR31, - (CH2) qSO2R31, - (CH2) qNSO2R31 y - (CH2) qSO) 2NHR31; los restos R9 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -NH2 y -N (H) CH2CH3 los restos R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en CH3, CH2CH3 y -CH2 CH2 CH3 los restos R11 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y CH3 los restos R12 son -H el anillo D se selecciona entre fenilo y piridinilo, en el que el anillo D está sin sustituir u opcionalmente sustituido con 1-5 restos R20 seleccionados independientemente; los restos R20 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno y amino. los restos R21 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquilarilo, alquinilo, alcoxi, alquilamino, alquiltiocarboxi, alquilheteroarilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, amidinilo, aralquilo, aralquenilo, aralcoxi, aralcoxicarbonilo, aralquiltio, arilo, aroílo, ariloxi, carboxamido, ciano, cicloalquilo, cicloalquenilo, formilo, guanidinilo, halógeno, haloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclenilo, hidroxialquilo, hidroxamato, nitro, trifluorometoxi, - (CH2) qOH, - (CH2) qOR31, - (CH2) q-NH2, - (CH2) qNHR31, - (CH2) qC (=O) NHR31, - (CH2) qSO2R31, - (CH2) qNSO2R31, - (CH2) qS2NHR31, -alquinilC (R31) 2OR31, -C (=O) R30, -C (=O) N (R30) 2, -C (=NR30) NHR30, -C (=NOH) N (R30) 2, -C (=NOR31) N (R30) 2, -C (=O) OR30, -N (R30) 2; -N (R30) C (=O) R31, -NHC (=O) N (R30) 2, -N (R30) C (=O) OR31, -N (R30) C (=NCN) N (R30) 2, -N (R30) C (=O) N (R30) SO2 (R30) , -N (R30) C (=O) N (R30) 2, -N (R30) SO2 (R31) , -N (R30) S (O) 2N (R30) 2, -OR30, -OC (=O) N (R30) 2, -SR30, -SO2N (R30) 2, -SO2 (R31) , -OSO2 (R31) y -OSi (R30) 3; Y se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2 - y -C (=O) - los restos R13 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, heterociclenilo, heterociclilo, espiroalquilo, -CN, -CO2H, -C (=O) R30, -C (=O) N (R30) 2, - (CHR30) qOH, - (CHR30) qOR31, - (CHR30) qNH2, - (CHR30) qNHR31, - (CH2) qC (=O) NHR31, - (CH2) q-SO2R31, - (CH2) qNSO2R31, - (CH2) qSO2NHR31 , -NH2, -N (R30) 2, -N (R30) C (=O) N (R30) 2, -N (R30) SO2 (R31) , -OH, OR30, -SO2N (R30) 2 y -SO2 (R31) ; R14 y R15 son iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, heteroarilo, hidroxilo, -CN, alcoxi, alquilamino, -N (H) S (O) 2alquilo y -N (H) C (=O) N (H) alquilo; o como alternativa R14 y R15 tomados juntos son =O, =S, =NH, =N (alquilo) , =N (Oalquilo) , =N (OH) o cicloalquilo; los restos R30 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, - (CH2) qOH, - (CH2) qOalquilo, - (CH2) qOalquilarilo, - (CH2) qOarilo, - (CH2) qOaralquilo, - (CH2) qOcicloalquilo, - (CH2) qNH2, - (CH2) qNHalquilo, - (CH2) qN (alquil) 2, - (CH2) qNHalquilarilo, - (CH2) qNHarilo, - (CH2) qN-Haralquilo, - (CH2) qNHcicloalquilo, - (CH2) qC (=O) NHalquilo, - (CH2) qC (=O) N (alquilo) 2, - (CH2) qC (=O) NHalquilarilo, - (CH2) qC (=O) NHarilo, - (CH2) qC (=O) NHaralquilo, - (CH2) qC (=O) NHcicloalquilo, - (CH2) qSO2alquilo, - (CH2) qSO2alquilarilo, - (CH2) q-SO2arilo, - (CH2) qSO2aralquilo, - (CH2) qSO2cicloalquilo, - (CH2) qNSO2alquilo, - (CH2) q-NSO2alquilarilo, - (CH2) qNSO2arilo, - (CH2) qNSO2aralquilo, - (CH2) qNSO2cicloalquilo, - (CH2) qSO2NHalquilo, - (CH2) qSO2NHalquilarilo, - (CH2) qSO2NHarilo, - (CH2) qSO2NHaralquilo, - (CH2) qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; los restos R31 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquilarilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, - (CH2) qOH, - (CH2) qOalquilo, - (CH2) qOalquilarilo, - (CH2) qOarilo, - (CH2) qOaralquilo, - (CH2) qOcicloalquilo, - (CH2) qNH2, - (CH2) qNHalquilo, - (CH2) qN (alquil) 2, - (CH2) qNHalquilarilo, - (CH2) qNHarilo, - (CH2) qNHaralquilo, - (CH2) qNHcicloalquilo, - (CH2) qC (=O) NHalquilo, - (CH2) qC (=O) N (alquil) 2, - (CH2) qC (=O) NHalquilarilo, - (CH2) qC (=O) NHarilo, - (CH2) qC (=O) NHaralquilo, - (CH2) qC (=O) NHcicloalquilo, - (CH2) qSO2alquilo, - (CH2) qSO2-alquilarilo, - (CH2) q-SO2arilo, - (CH2) qSO2aralquilo, - (CH2) qSO2cicloalquilo, - (CH2) qNSO2alquilo, - (CH2) qNSO2alquilarilo, - (CH2) qNSO2arilo, - (CH2) qNSO2aralquilo, - (CH2) qNSO2cicloalquilo, - (CH2) qSO2NHalquilo, - (CH2) qSO2NHalquilarilo, - (CH2) qSO2NHarilo, - (CH2) qSO2NHaralquilo, - (CH2) qSO2NHcicloalquilo, heterociclenilo, heterociclilo y heteroarilo; m es de 0 a 2; n es de 0 a 4; y cada q puede ser igual o diferente, seleccionándose cada vez independientemente de 1 a 5; en donde se aplican las siguientes definiciones: "heteroarilo" significa un sistema de anillos aromático, monocíclico o multicíclico, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono; el "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido; "heterociclenilo" significa un sistema de anillo monocíclico parcialmente insaturado o multicíclico parcialmente insaturado que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo son un elemento distinto de carbono; el "heterociclenilo" puede estar opcionalmente sustituido; "heterociclilo" (o heterocicloalquilo) significa un sistema de anillos monocíclico no aromático saturado o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos son un elemento distinto de carbono; el heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido; con la condición de que no haya dos dobles enlaces adyacentes en ningún anillo, y de que cuando un nitrógeno esté sustituido con dos grupos alquilo, dichos dos grupos alquilo puedan unirse opcionalmente entre sí para formar un anillo.

2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que G es R2R1X-C (R14) (R1S) -.

3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que X es N, y R14 y R15 tomados juntos son =O.

4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 3, en el que R1 y R2 son ambos H.

5. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que G se selecciona entre el grupo que consiste en H, hidroxilo; alquilo- o R2R1N.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que G es

7. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R8 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, arilalquilo, cicloalquilo, - (CH2) qOH, - (CH2) qOR31, - (CH2) qNH2, - (CH2) qNHR31, - (CH2) qC (=O) NHR31, - (CH2) qSO2R31, - (CH2) qNSO2R31 y - (CH2) qSO2NHR31.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R10 es -CH2CH3 y m es 1.

9. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que R11 es H.

10. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, m es 1.

11. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que n es 0-2.

12. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que n es 0.

13. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que q es 1 ó 2.

14. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que G se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en R2R1N-C (=O) - y R10 es -CH2CH3; R11 es H; 20 m es 1; y n es 0.

15. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes:

o una sal, un solvato o un éster de los mismos farmacéuticamente aceptables.

16. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 15, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en o una sal, un solvato o un éster de los mismos farmacéuticamente aceptables.

17. Un compuesto, de acuerdo con la reivindicación 1, en forma purificada.

18. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un solvato

o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación al menos con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, que además comprende al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de quimiocina CXCR3.

20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de quimiocina CXCR3 en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el procedimiento 15 comprende administrar al paciente (a) una cantidad eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un agente, fármaco, medicamento, anticuerpo y/o inhibidor adicionales para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de quimiocina CXCR3, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el compuesto se une al 20 receptor CXCR3.

23. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el procedimiento comprende administrar: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de este tipo, o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades;

fármacos antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores selectivos de COX-2, inhibidores de COX-1; inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de TNF-alfa-convertasa, inhibidores de citocina, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de p38, modificadores de la respuesta biológica; agentes y compuestos terapéuticos antiinflamatorios.

24. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que la enfermedad es una enfermedad inflamatoria.

25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para inhibir o bloquear la quimiotaxis mediada por células T en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables.

26. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento o la prevención del rechazo de injerto en un paciente que necesita tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables.

28. El compuesto para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo de consiste en: ciclosporina, A, FK-506, FTY720, beta-interferón, rapamicina, micofenolato, prednisolona, azatiopreno, ciclofosfamida y una globulina antilinfocítica.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: beta-interferón, acetato de glatiramer, glucocorticoides, metotrexato, azotioprina, mitoxantrona, inhibidores de VLA-4 e inhibidores selectivos de CB2.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de esclerosis múltiple en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: metotrexato, ciclosporina, leflunimida, sulfasalazina, β-metasona, β-interferón, acetato de glatiramer, prednisona, etonercept e infliximab.

31. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de artritis reumatoide en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato oun éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de COX-2, inhibidores COX-1, inmunosupresores, esteroides, inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, inhibidores de caspasa (ICE) y otras clases de compuestos indicados para el tratamiento de artritis reumatoide.

32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de soriasis en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de: (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: inmunosupresores, esteroides y compuestos anti-TNF-α.

33. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, soriasis, erupciones fijadas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado, lepra tuberculoide y cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo tal procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o un éster del mismo farmacéuticamente aceptables.

34. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: enfermedad inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, soriasis, erupciones fijadas por fármacos, respuestas de hipersensibilidad cutánea de tipo retardado y lepra tuberculoide, diabetes de tipo I, meningitis vírica y cáncer en un paciente que necesita tal tratamiento, comprendiendo tal procedimiento administrar al paciente una

cantidad eficaz de (a) al menos un compuesto de este tipo o una sal, un solvato o unéster del mismo farmacéuticamente aceptables, de manera simultánea o secuencial con (b) al menos un medicamento seleccionado del grupo que consiste en: fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedades, fármacos antiinflamatorios no esteroideos; inhibidores selectivos de COX-2; inhibidores de COX-1; inmunosupresores; esteroides; inhibidores de PDE IV, compuestos anti-TNF-α, inhibidores de MMP, glucocorticoides, inhibidores de quimiocina, inhibidores selectivos de CB2, modificadores de la respuesta biológica; agentes y compuestos terapéuticos antiinflamatorios.

35. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 para uso en terapia.

 

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