ANTAGONISTAS TRICICLICOS DE RECEPTORES DE TROMBINA.

Un compuesto representado por la fórmula estructural: o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,

en donde representa un doble enlace opcional: n es 0-2: Q es R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6); R3 es H, hidroxi, alcoxi(C1-C5), -C(O)OR17, alquilo(C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C6) o -NR22R23; Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C1-C4), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W; W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R21-arilo y R21-heretoarilo; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), o R4 y R5 considerados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/011510.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.

Inventor/es: WANG, YUGUANG, CHACKALAMANNIL, SAMUEL, WU, WENXUE, GREENLEE, WILLIAM, J., XIA, YAN, CLASBY, MARTIN, C., VELTRI,ENRICO,P, CHELLIAH,MARIAPPAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
  • A61K31/443 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61P13/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de los riñones.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
  • A61P9/04 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › Agentes inotrópicos, p. ej. estimulantes de la contracción cardíaca; Medicamentos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
  • A61P9/06 A61P 9/00 […] › Antiarrítmicos.
  • A61P9/10 A61P 9/00 […] › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/12 A61P 9/00 […] › Antihipertensivos.
  • C07D405/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.
ANTAGONISTAS TRICICLICOS DE RECEPTORES DE TROMBINA.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas tricíclicos de receptores de trombina.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas tricíclicos sustituidos de los receptores de trombina, a composiciones farmacéutica que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con trombosis, ateroesclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencias cardiaca, isquemia cerebral, ictus, trastornos inflamatorios, enfermedades neurodegenerativas y cáncer. La invención también se refiere a la combinación de los nuevos compuestos de la invención y otras agentes cardiovasculares.

Se sabe que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos de células como plaquetas humanas, células de la musculatura lisa vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por lo tanto, es posible que los antagonistas de los receptores de trombina, también conocidos como antagonistas de los receptores activados por proteasas (abreviadamente PAR por la expresión inglesa protease activated receptor) sean de utilidad en el tratamiento de los trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferantes, así como en otros trastornos en los cuales la trombina y sus receptores desempeñan una función patológica.

Se han identificado péptidos antagonistas de los receptores de trombina basándose en estudios de estructura-actividad que implican sustituciones de aminoácidos en los receptores de trombina. En el trabajo de Bernatowicz et al, J. Med. Chem., vol. 39, pp. 4879-4887 (1996) se describen tetra- y penta-péptidos como potentes antagonistas de los receptores de trombina, por ejemplo N-trans-cinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-NH2 y N-transcinamoil-p-fluoroPhe-p-guanidinoPhe-Leu-Arg-Arg-NH2. También se describen antagonistas peptídicos de los receptores de trombina en el documento WO 94/03479, publicado el 17 de febrero de 1994.

En las patentes de EE.UU. 6.063.847, 6.326.360 y la solicitud de patente de EE.UU. 09/880222 (documento WO 01/96330) y 10/271715 se describen antagonistas tricíclicos sustituidos de los receptores de trombina.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas de los receptores de trombina representados por la Fórmula I:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable,

en donde overline{text{- - - - -}} representa un doble enlace opcional:

n es 0-2:

Q es

R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6);

R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6);

R3 es H, hidroxi, alcoxi(C1-C5), -C(O)OR17, alquilo(C1-C6), halógeno, cicloalquilo(C3-C6) o -NR22R23;

Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C1-C4), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W;

W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R21-arilo y R21-heretoarilo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), o R4 y R5 considerados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R1 y -OR1, con la condición de que cuando está presente el doble enlace opcional, R10 está ausente;

R9 es H, OH o alcoxi(C1-C6);

B es -CH=CH-;

cada R13 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n9NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4, haloalquilo, y halógeno;

cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi (C1-C6), R27-aril-alquilo(C1-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 y -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; o

R13 y R14 considerados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos;

en donde al menos uno de R13 o R14 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5;

n6 es 0-4;

R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

R16b es H, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-, R22-O-C(O)-alquil(C1-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), R21-arilo, R21-aril-alquilo(C1-C6), haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R21-heteroarilo, R21-alquil(C1-C6)-heteroarilo, R21-alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo, R28R29N-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)O-alquilo(C1-C6), R28O(CO)N(R29)-alquilo(C1-C6), R28S(O)2N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)-N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-S(O)2N(R29)-alquilo(C1-C6), R28-(CO)N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-S(O)2alquilo(C1-C6), HOS(O)2-alquilo(C1-C6), (OH)2P(O)2-alquilo(C1-C6), R28-S-alquilo(C1-C6), R28-S(O)2alquilo(C1-C6) o hidroxi-alquilo(C1-C6);

R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

R21 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6),...

 

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde overline{text{- - - - -}} representa un doble enlace opcional:

n es 0-2:

Q es

R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6);

R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6);

R3 es H, hidroxi, alcoxi(C1-C5), -C(O)OR17, alquilo(C1-C6), halógeno, cicloalquilo(C3-C6) o -NR22R23;

Het es piridilo, en donde un nitrógeno del anillo puede formar un N-óxido o un grupo cuaternario con un grupo alquilo(C1-C4), en donde Het está unido a B por un átomo de carbono miembro del anillo, y en donde el grupo Het está sustituido con W;

W es 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en R21-arilo y R21-heretoarilo;

R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo, bencilo y cicloalquilo(C3-C6), o R4 y R5 considerados juntos son -(CH2)4-, -(CH2)5- o -(CH2)2NR7-(CH2)2- y forman un anillo con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R8, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R1 y -OR1, con la condición de que cuando está presente el doble enlace opcional, R10 está ausente;

R9 es H, OH o alcoxi(C1-C6);

B es -CH=CH-;

cada R13 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-6), cicloalquilo(C3-C8), -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n9NHSO2NR4R5, y -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4, haloalquilo, y halógeno;

cada R14 se selecciona independientemente de H, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6), R27-aril-alquilo(C1-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5 y -(CH2)n6C(O)NR28R29 en donde n6 es 0-4, halógeno y haloalquilo; o

R13 y R14 considerados juntos forman un anillo espirocíclico o heteroespirocíclico de 3-6 átomos;

en donde al menos uno de R13 o R14 se selecciona del grupo que consiste en -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16, -(CH2)n6NHSO2NR4R5;

n6 es 0-4;

R16 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

R16b es H, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquil(C1-C6)-, R22-O-C(O)-alquil(C1-C6)-, cicloalquilo(C3-C6), R21-arilo, R21-aril-alquilo(C1-C6), haloalquilo, alquenilo, alquenilo sustituido con halógeno, alquinilo, alquinilo sustituido con halógeno, R21-heteroarilo, R21-alquil(C1-C6)-heteroarilo, R21-alquil(C1-C6)-heterocicloalquilo, R28R29N-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)O-alquilo(C1-C6), R28O(CO)N(R29)-alquilo(C1-C6), R28S(O)2N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-(CO)-N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-S(O)2N(R29)-alquilo(C1-C6), R28-(CO)N(R29)-alquilo(C1-C6), R28R29N-S(O)2alquilo(C1-C6), HOS(O)2-alquilo(C1-C6), (OH)2P(O)2-alquilo(C1-C6), R28-S-alquilo(C1-C6), R28-S(O)2alquilo(C1-C6) o hidroxi-alquilo(C1-C6);

R17 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo;

R21 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, -CN, -CF3, -OCF3, halógeno, -NO2, alquilo(C1-C6), -OH, alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)amino-, di-(alquil(C1-C6))amino-, NR25R26alquil(C1-C6)-, hidroxi-alquil(C1-C6)-, -C(O)OR17, -C(O)R17, -NHCOR16, -NHSO2R16, -NHSO2CH2CF3, -C(O)NR25R26, -NR25-C(O)-NR25R26, -S(O)R13, -S(O)2R13 y -SR13;

R22 es H o alquilo(C1-C6);

R23 es H, alquilo(C1-C6), -C(O)R24, -SO2R24,-C(O)NHR24 o -SO2NHR24;

R24 es alquilo(C1-C6), hidroxi-alquilo(C1-C6) o NR25R26-(alquil(C1-C6))-;

R25 y R26 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, y alquilo(C1-C6);

R27 es 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxi(C1-C6), halógeno y -OH; y

R28 y R29 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo(C1-C6), R27-aril-alquilo(C1-C6), heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6)-alquilo(C1-C6), heterociclilo, heterociclilalquilo, y haloalquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es 0.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde no está presente el doble enlace opcional.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

R1 es alquilo(C1-C6) y R2 es H.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R3 es H o alquilo(C1-C6).

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Het es piridilo unido a B por un carbono miembro del anillo, y está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de W.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde W es R21-fenilo o R21-piridilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R8, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C6) y R9 es H.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es:

en donde al menos uno de R13 y R14 es R, en donde R es -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 o -(CH2)n6NHSO2NR4R5 en donde n6 es 0-2, y R16b, R16 y R4 son alquilo(C1-C6) y R5 es H.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde Q es:

en donde R es -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHC(O)R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2R16 o -(CH2)n6NHSO2NR4R5 en donde n6 es 0-2 y R16b, R16 y R4 son alquilo(C1-C6) y R5 es H.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde R es -(CH2)n6NHC(O)OR16b, -(CH2)n6NHCO- R16b, -(CH2)n6NHC(O)NR4R5, -(CH2)n6NHSO2-R16 o -(CH2)n6NHSO2NR4 R5; R16b, R16 y R4 son alquilo(C1-C6); y R5 es H, en donde n6 es 0-4.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde R es

-NHC(O)OR16b, -NHC(O)R16b o -NHC(O)NR4R5, R16b y R4 son alquilo(C1-C6), y R5 es H.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R es

-NHC(O)OR16b en donde R16b es alquilo(C1-C6).

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en donde R2, R3, R8, R9, R10 y R11 son cada uno hidrógeno, R1 es -CH3, B es -CH=CH-, Het es W-piridilo, W es R21-fenilo o R21-piridilo, y R21 es -CF3 o F.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R es

-NHC(O)OR16b y R16b es -CH3 o -CH2CH3.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

y los compuestos de la fórmula siguiente:

en donde R21 y R son como se definen en la Tabla 1:

TABLA 1

y los compuestos de la fórmula siguiente:

en donde Ar y R se definen en la Tabla 2:

TABLA 2

y los compuestos de la fórmula siguiente:

en donde R es como se define en la Tabla 3.

TABLA 3

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula siguiente:

o uno de sus isómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

23. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en donde dicha sal es un bisulfato.

24. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 19, 20, 21 ó 22, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22, en combinación con un agente cardiovascular adicional.

26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis del tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.

27. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 25 ó 26, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida, y bisulfato de clopidogrel.

28. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26 ó 27, en donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de clopidogrel.

29. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25, 26, 27 ó 28, en donde la dosificación del agente cardiovascular varía desde 1 a 1000 mg por dosis.

30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que está en forma sólida de polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos o supositorios.

31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, que está en la forma de polvos y comprimidos y comprende de 5 a 95 por ciento de ingrediente activo.

32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que está en forma líquida de una solución, una suspensión, una emulsión o un aerosol adecuado para inhalación.

33. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que se administra por vía transdérmica y está en la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones.

34. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24, 30, 31, 32 ó 33, que se administra en una dosis de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal al día.

35. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 34, que se administra a una dosis de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal al día.

36. Un kit, que comprende en un solo envase un recipiente que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un recipiente separado que comprende otro agente cardiovascular en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

37. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36, en donde el otro agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.

38. Un kit de acuerdo con la reivindicación 36 o la reivindicación 37, en donde el otro agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, espirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida, y bisulfato de clopidogrel.

39. Un kit de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el otro agente cardiovascular es aspirina o bisulfato de clopidogrel.

40. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer.

41. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ó 22 en combinación con un agente cardiovascular adicional para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trombosis, aterosclerosis, restenosis, hipertensión, angina de pecho, arritmias, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, glomerulonefritis, ictus trombótico, ictus tromboembólico, enfermedades vasculares periféricas, trastornos inflamatorios, isquemia cerebral o cáncer.

42. Uso de acuerdo con la reivindicación 41 en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de la biosíntesis de tromboxano A2, antagonistas de GP IIb/IIIa, antagonistas de tromboxano, inhibidores de difosfato de adenosina, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de angiotensina, antagonistas de endotelina, inhibidores de la enzima convertidoras de angiotensina, inhibidores de endopeptidasa neutra, anticoagulantes, diuréticos e inhibidores de la agregación plaquetaria.

43. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, en donde el agente cardiovascular adicional se selecciona del grupo que consiste en aspirina, seratrodast, picotamida, ramatroban; clopidogrel, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, valsartan, telmisartan, candesartan, irbesartan, losartan, eprosartan, tezosentan, milrinona, enoximona, captopril, enalapril, enalaprilat, spirapril, quinapril, perindopril, ramipril, fosinopril, trandolapril, lisinopril, moexipril, benazepril, candoxatril, ecadotril, ximelagatran, fondaparina, enoxaparina, clorotiazida, hidroclorotiazida, ácido etacrínico, furosemida, amilorida, abcixirnab, eptifibatida y bisulfato de clopidogrel.

44. Uso de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el agente cardiovascular adicional es aspirina o bisulfato de clopidogrel.

45. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.


 

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