PROCEDIMIENTO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON HEPATITIS C.

Una composición que comprende al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VHC seleccionado de compuestos que tienen la fórmula:

Fórmula III; Fórmula la; Fórmula lb; Fórmula Ic; y e isómeros de dichos compuestos, para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección por hepatitis C que no había sido tratado previamente o había tenido una recidiva a partir de un estado negativo para VHC, y fue tratado después con ribavirina y un interferón durante un periodo inicial, en el que el procedimiento comprende la etapa de (i) al final de dicho periodo inicial, administrar una combinación de ribavirina, un interferón, y el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC durante un segundo periodo de tratamiento de duración suficiente para conseguir una carga viral no detectable utilizando un ensayo de ARN-VHC.

Procedimiento para el tratamiento de pacientes con hepatitis C

Campo de la Invención La presente solicitud divulga un procedimiento novedoso para tratar pacientes que padecen una infección por 5 Hepatitis C y un procedimiento novedoso para identificar pacientes que padecen una infección por Hepatitis C que responderán a dicho procedimiento de tratamiento.

Antecedentes de la invención La identificación de cualquier publicación en este apartado o cualquier apartado de esta solicitud no supone admitir que tal publicación es técnica anterior de la presente invención.

Como se describe en la solicitud internacional publicada WO 2007/092616 A2, presentada el 9 de febrero de 2007 (la publicación '616) , los tratamientos estándar de la infección vírica por hepatitis C incluyen el tratamiento con interferón alfa y el tratamiento utilizando terapia de combinación con ribavirina, que es un compuesto antiviral, e interferón alfa, por ejemplo, Peglntron® peginterferón alfa-2b, polvo para inyección (de Schering Corporation, Kenilworth, NJ) . Como se describe en mayor detalle en la publicación ´616, la adición de un inhibidor de la proteasa del VHC a la terapia estándar puede mejorar los resultados, por ejemplo la adición de compuestos de Fórmulas la (y sus isómeros) , IIa (y sus isómeros) y III (y sus isómeros) .

Los procedimientos de preparación del compuesto de Fórmula la y sus isómeros relacionados se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. n.º 7.012.066, expedida el 14 de marzo de 2006 a nombre de Saskena y cols. La patente 006 describe la preparación de los compuestos de Fórmulas Ia, Ib, y Ic (descritas en la presente memoria) , en col. 113, Ejemplo XXIV (cols. 448 a 451) y col. 1259) . Los procedimientos de preparación del compuesto de Fórmula IIa y sus isómeros se describen, por ejemplo, en la solicitud de EE. UU. publicada n.º 2007/0042968, presentada el 24 de febrero de 2005, ver reivindicación 46 y Ejemplo 696 que ilustra la síntesis de compuestos análogos. Las formulaciones que incorporan los compuestos de Fórmulas la y IIa (y compuestos e isómeros relacionados) , y procedimientos de tratamiento de infecciones por VHC se describen, por ejemplo, en las solicitudes internacionales n.º WO 2007/092616, solicitante Schering Corporation (publicada el 16 de agosto de 2007) . Las formulaciones que incorporan el compuesto de Fórmula III, y compuestos y sus isómeros relacionados se describen en la solicitud internacional publicada n.º WO 2002/18369 (la publicación '369) , solicitante Eli Lilly Company (publicada el 7 de marzo de 2002) , por ejemplo, el compuesto BW en la página 52 de la misma, y el compuesto CU en la página de la misma 3316.

A pesar de la alentadora respuesta en algunos pacientes cuando se les sometió a estos diversos tratamientos, la respuesta entre los pacientes infectados con el virus de la Hepatitis C es aproximadamente del 50%, sobre todo entre los pacientes infectados con VHC de genotipo I. Además, aunque la terapia que incluye combinación con un inhibidor de la proteasa del VHC muestra una respuesta mejorada, hay todavía una baja incidencia de pacientes que muestran una respuesta viral sostenida (RVS) , que se define como cuando un paciente se mantiene en un estado libre de ARN viral al menos 24 semanas después del tratamiento, determinado de conformidad con la metodología de ensayo descrita en el apartado Ejemplos de la presente memoria. La RVS también es descrita en detalle por el Dr. Steven L. Flamm en la Journal of the American Medical Association, Vol. 289, N.º 18, págs. 2413 a 2417. También existe la necesidad de proporcionar una terapia que reduzca el tiempo que los pacientes muestran pruebas de supresión vírica total (estado negativo para VHC) después el inicio del tratamiento.

En consecuencia, persiste la necesidad de una metodología de tratamiento que lleve rápidamente la carga viral del paciente a un nivel indetectable, que a su vez potencia en los pacientes la consecución de una respuesta viral sostenida (RVS) . Persiste además una necesidad de una metodología de tratamiento que reduzca la probabilidad de que se desarrollen cepas de HCV resistentes al tratamiento. Lo que también es necesario es un procedimiento para identificar pacientes con una alta probabilidad de resultados exitosos utilizando una metodología de tratamiento de HCV que reduzca la probabilidad de un paciente de desarrollar cepas resistentes de HCV y aumente la probabilidad de alcanzar una RVS.

Objetivos y Resumen de la Invención Las anteriores y otras ventajas son proporcionadas por la presente invención, que en un aspecto proporciona una composición que comprende al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VHC seleccionado de compuestos que tienen la fórmula:

Fórmula la;

Fórmula lb;

y e isómeros de dichos compuestos, para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección por hepatitis C que no había sido tratado previamente o había tenido una recidiva a partir de un estado negativo para VHC, y fue tratado después con ribavirina y un interferón durante un periodo inicial, en el que el procedimiento comprende la etapa de (i) al final de dicho periodo inicial, administrar una combinación de ribavirina, un interferón, y el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC durante un segundo periodo de tratamiento de duración suficiente para conseguir una carga viral no detectable utilizando un ensayo de ARN-VHC.

En un aspecto adicional la invención proporciona una composición que comprende interferón para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que padece una infección por hepatitis C que no ha sido tratado que ha tenido una recidiva a partir de un estado negativo para VHC, en el que el procedimiento comprende las etapas de (a) administrar una combinación de ribavirina y un interferón durante un periodo inicial; (b) al final de dicho periodo inicial, administrar una combinación de ribavirina, un interferón, y al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VHC durante un segundo periodo de tratamiento de duración suficiente para conseguir una carga viral no detectable utilizando un ensayo de ARN-VHC, en el que el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC se selecciona de compuestos que tienen la fórmula:

Fórmula la;

Fórmula lb;

y e isómeros de dichos compuestos.

En la presente memoria se divulga un procedimiento para tratar pacientes que padecen una infección por hepatitis C seleccionados de pacientes que no han sido tratados y pacientes que han tenido recidiva a partir de un estado negativo para VHC, comprendiendo el procedimiento: (a) administrar una combinación de al menos un compuesto antiviral y un interferón durante un periodo inicial; (b) al final de dicho periodo inicial, administrar una combinación de al menos un compuesto antiviral, un interferón, y al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VHC durante un segundo periodo de tratamiento; y (c) opcionalmente, al final de dicho segundo periodo de tratamiento, evaluar si el paciente tiene una RVS.

En algunas realizaciones se prefiere utilizar Peglntron como el interferón a lo largo de todo el tratamiento. Los inhibidores de la proteasa del VHC se describen en la patente de EE. UU. n.º 7012066, la solicitud de patente de EE. UU. n.º 2007/0042968, la solicitud de patente internacional publicada n.º WO 2007/092616, y la solicitud de patente internacional publicada n.º WO 2002/18369. En algunas realizaciones se prefiere administrar al menos un inhibidor de la proteasa del VHC seleccionado de compuestos que tienen la fórmula:

En algunas realizaciones se prefiere que el periodo inicial tenga una duración de desde aproximadamente 2 a aproximadamente 6 semanas, preferiblemente 4 semanas. En algunas realizaciones se prefiere que el segundo periodo tenga una duración de desde aproximadamente 24 a aproximadamente 48 semanas, preferiblemente 24 semanas. En algunas realizaciones se prefiere que el periodo completo de tratamiento, incluyendo el periodo inicial y el segundo periodo de tratamiento, dure aproximadamente 24 semanas. En algunas realizaciones se prefiere llevar a cabo el segundo periodo de tratamiento hasta que se alcance y se mantenga un nivel de virus no detectable en el paciente. Opcionalmente, el paciente es monitorizado durante 24 semanas después del tratamiento para asegurar un nivel no detectable de virus en plasma utilizando un ensayo de detección de ARN estándar, incluyendo ensayos basados en RT-PCR tales como el ensayo COBAS TaqMan® HCV/HPS de Roche.... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende al menos un compuesto inhibidor de la proteasa del VHC seleccionado de compuestos que tienen la fórmula:

Fórmula III;

Fórmula la;

Fórmula lb;

Fórmula Ic; y

Fórmula III;

Fórmula Ia;

Fórmula Ib;

Fórmula Ic;

y e isómeros de dichos compuestos.

3. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el interferón administrado en el periodo inicial y/o el segundo periodo de tratamiento es un interferón alfa pegilado o una fusión entre albúmina sérica humana e interferón alfa.

4. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el interferón administrado en el

periodo inicial y/o el segundo periodo de tratamiento es peginterferón alfa-2b y la cantidad administrada es desde 0, 5 microgramos/Kg de peso del paciente a 1, 5 microgramos/Kg de peso del paciente con una pauta de dosificación de una vez por semana.

5. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de Fórmula la (boceprevir) .

6. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la cantidad de boceprevir administrada es de 800 mg a intervalos de desde 7 horas a 9 horas.

7. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de Fórmula lII.

8. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de 20 ribavirina administrada es desde 10 mg/Kg de peso del paciente a 20 mg/Kg de peso del paciente al día.

9. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la cantidad de ribavirina administrada en cada uno del periodo inicial y el segundo periodo de tratamiento es de 16 mg/Kg de peso del paciente divididos en dos partes administradas con 12 horas de diferencia.

10. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el periodo inicial tiene una duración de desde 2 semanas hasta 17 semanas.

11. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el periodo inicial es de cuatro semanas.

12. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el segundo periodo de tratamiento tiene una duración de desde 12 semanas hasta 28 semanas.

13. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el segundo periodo de tratamiento es de una duración suficiente para conseguir una respuesta viral sostenida.

14. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el paciente no ha sido tratado previamente.

15. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el paciente no ha respondido a un tratamiento previo con interferón alfa y ribavirina.

16. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que el paciente está en recidiva tras un tratamiento previo con interferón alfa y ribavirina.

17. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que el paciente está infectado por VHC de genotipo 1.

18. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que el compuesto inhibidor de la proteasa del VHC es el compuesto de Fórmula la (boceprevir) y la cantidad administrada es de 800 mg a intervalos de desde 7 horas 9 horas, el interferón es peginterferón alfa-2b y la cantidad administrada es de 1, 5 microgramos/Kg de peso del paciente con una pauta de dosificación de una vez por semana, y la cantidad de ribavirina administrada es de 16 mg/Kg de peso del paciente al día, dividida en dos partes administradas con 12 horas de diferencia.

19. La composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la que el paciente mostró una reducción de la carga viral de 2 log o superior al final del periodo inicial.

20. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 18, en la que el paciente tiene una carga viral de >600.000 UI/ml de VHC antes del periodo inicial.