USOS DE LA CITOQUINA IL-23 DE MAMÍFERO; REACTIVOS RELACIONADOS.

Usos de la citoquina IL-23 de mamífero; reactivos relacionados Campo de la invención La presente invención versa, en general, acerca de usos de moléculas similares a la citoquina de mamífero y reactivos relacionados. Más específicamente, la invención versa acerca de la identificación de proteínas similares a la citoquina de mamíferos e inhibidores de las mismas que modulan la cicatrización de la piel o de heridas, por ejemplo, afecciones inflamatorias de la piel. Antecedentes de la invención ES 2 367 302 T3 Las citoquinas son proteínas pequeñas que median la señalización y la comunicación entre células del sistema inmunitario, por ejemplo células T, células B, células dendríticas, y macrófagos. Estas proteínas median un número de actividades celulares, incluyendo la proliferación, el crecimiento, la diferenciación, la migración, la activación celular, y la respuesta a infecciones, antígenos extraños, y heridas. Una familia particularmente importante de citoquinas es la familia de interleucina-6 (IL-6). Estas citoquinas exhiben una amplia gama de funciones biológicas, que a menudo se solapan, que son transmitidas por medio de receptores sobre la superficie celular de múltiples cadenas, que están formados normalmente mediante cadenas receptoras específicas de citoquina de alta afinidad y cadenas transductoras de señales de menor afinidad. A menudo, se comparten las subunidades receptoras entre los miembros de esta subfamilia de citoquinas. Recientemente, se ha identificado una citoquina helicoidal novedosa que tiene una homología estructural con la familia IL-6 de citoquinas. Esta proteína fue designada p19, y se demostró que es parte de un factor compuesto novedoso que consiste en un complejo con un puente disulfuro entre las subunidades p19 y p40 de la IL-12. Este complejo p19p40 novedoso, también conocido como IL-23, es expresado de forma natural por células dendríticas activadas de ratón y de ser humano y tiene actividades biológicas que son similares pero distintas de la IL-12 (véase, por ejemplo, Oppmann et al. (2000) Immunity 13:715-725). La subunidad p19 de la IL-23 también es conocida como IL-23p19. La presente revelación identifica y proporciona IL-23, agonistas de la IL 23, y variantes y derivados de los mismos, como moduladores de trastornos cutáneos, por ejemplo, para ser utilizados en el tratamiento o diagnóstico de afecciones y trastornos cutáneos o en la cicatrización de heridas, véanse, por ejemplo, Fitzpatrick, et al. (eds.) (1993) Dermatology in General Medicine 4ª ed., McGraw-Hill, Nueva York, EE. UU.; Bos (ed.) (1989) Skin Immune System, CRC Press, Boca Ratón, Florida, EE. UU.; Callen (1996) General Practice Dermatology, Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut, EE. UU.; Rook, et al. (eds.) (1998) Textbook of Dermatology, Blackwell Publ., Malden, Massachusetts, EE. UU.; Habifor y Habie (1995) Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy, Mosby, Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.; Grob (ed.) (1997) Epidemiology, Causes and Prevention of Skin Diseases, Blackwell, Malden, Massachusetts, EE. UU.; Hess y Salcido (2000) Wound Care, Springhouse Pub. Co., Springhouse, Pensilvania, EE. UU.; Mani, et al. (1999) Chronic Wound Sealing: Clinical Measurement and Basic, Balliere Tindall Ltd., Londres, Reino Unido; Wyngaarden y Smith (eds.) (1985) Cecils Textbook of medicine, W.B. Saunders Co., Filadelfia, Pensilvania, EE. UU.; Berkow (ed.) (1982) The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, West Point, Pensilvania, EE. UU.; Braunwald, et al. (eds.) (1991) Harrisons Principles of Internal Medicine, 12ª ed., McGraw-Hill, Inc., Nueva York, EE. UU. La presente revelación proporciona procedimientos y reactivos para el tratamiento, la prevención, y el diagnóstico de heridas y de la cicatrización de heridas, por ejemplo, quemaduras, heridas de cartílago, de los nervios y de la médula espinal, de los músculos, de los tejidos blandos, de los vasos sanguíneos, y angiogénesis, úlceras y llagas por decúbito, fracturas óseas y osteoporosis, y para promover el crecimiento cutáneo, por ejemplo, en sitios cosechados o donantes utilizados en un injerto cutáneo (véanse, por ejemplo, Yamaguchi y Yoshikawa (2001) J. Dermatol. 28: 521-534; Cairns, et al. (1993) Arch. Surg. 128: 1246-1252; Horn, et al. (2002) Facial Plast. Surg. 18: 41-52; Hackam y Ford (2002) Surg. Infect. (Larchmt) 3(Supl. 1): 523-535; Oshima, et al. (2002) Hum. Cell. 15: 118- 128; Lal, et al. (2000) Growth Horm. IGF Res. 10 (Supl. B): S39-S43; Rose y Hemdon (1997) Burns 23: S19-S26; Schryvers, et al. (2000) Arch. Phys. Med Rehabil. 81: 1556-1562; Hidaka, et al. (2002) Orthhop. Clin. North Am. 33: 439-446; Dagum (1998) J. Hand Ther. 11: 111-117; Coutts, et al. (2001) Clin. Orthop. 391 (Supl.): S271-S279; Larsson (2002) Scand J. Surg. 91: 140-146; Goldstein (2000) Clin. Orthop. 379 (Supl.): S113-119; Lieberman, et al. (2002) Mol. Therapy 6: 141-147; Tuli, et al. (2003) Arthritis Res. Ther. 5: 235-238; Li, et al. (2003) Microsc. Res. Tech. 60: 107-114; van Hinsbergh, et al. (2001) 936: 426-437; Conway, et al. (2001) Cardiovasc. Res. 49: 507-521). El documento US 6 001 357 describe el uso de anticuerpos anti IL-5 para la cicatrización de heridas. La cicatrización de heridas cutáneas supone un número de fases: inflamación, en primer lugar con una inflamación de neutrófilos y luego de monocitos/macrófagos, la formación de tejido nuevo, incluyendo la formación de matrices y la diferenciación de un neoepitelio, y finalmente la remodelación y maduración. La fase inflamatoria inicial permite la formación de coágulos, controla la infección, y promueve la vascularización, y produce factores de crecimiento. Si no 2 se controla de forma apropiada, la inflamación puede dar lugar a una cicatrización patológica, por ejemplo, úlceras o cicatrices. Los fibroblastos depositan matriz o tejido provisional de granulación, mientras que la matriz provisional recién formada se degrada más tarde en un procedimiento de remodelación del tejido. La degradación de la matriz extracelular es mediada por proteasas, tales como metaloproteasas de matriz (MMP), gelatinasa, y colagenasa, al igual que inhibidores de la proteasa. Un desequilibrio en la formación de la matriz y la degradación da lugar, en un extremo, a úlceras crónicas y, en el otro extremo, a fibrosis. Por ejemplo, los queloides, una respuesta de sobrecicatrización, son hipertrofias de tejido fibroso (Michalik, et al. (2001) J. Cell Biol. 154: 799-814; Okada, et al. (1997) J. Cell Biol. 137: 67-77; Fedyk, et al. (2001) J. Immunol. 166: 5749-5755; Ravanti y Kahari (2000) Int. J. Mol. Med. 6: 391-407; Peled, et al. (2000) Clin. Past. Surg. 27: 489-500). La formación de matrices y la reepitelialización dependen de la angiogénesis (Montesinos, et al. (1997) J. Exp. Med. 186: 1615-1620; Malinda, et al. (1998) J. Immunol. 160: 1001-1006). Los factores de crecimiento utilizados en la cicatrización de heridas inducen la expresión de factores antimicrobianos, por ejemplo, defensinas, catelicidinas, inhibidor de la proteasa secretora, y lipocalina asociada a la gelatinasa (de neutrófilos) (Sorensen, et al. (2003) J. Immunol. 170: 5583-5589). En la cicatrización de heridas, las células tales como plaquetas, monocitos/macrófagos, células T, y otras células inmunitarias, infiltran la herida y producen factores que regulan el crecimiento del tejido. Estos factores incluyen TGF, factor de necrosis tumoral (TNF), IL-1, IL-4, IL-6, oncostatina M, GRO-alfa, diversos factores angiogénicos, y quimioquinas. A su vez, estos factores estimulan, la expresión, por ejemplo, de la matriz extracelular y el inhibidor de tejido de metaloproteasas (TIMP). (Ihn y Tamaki (2000) J. Immunol. 165: 2149-2155; Feugate, et al. (2002) J. Cell. Biol. 156: 161-172). Los miofibroblastos, células que son fibrogénicas, son importantes para el cierre y la contracción de las heridas. Los estados de enfermedad caracterizados por la acumulación de miofibroblastos incluyen la fibrosis pulmonar y la escleroderma (Feugate, et al. (2002) J. Cell Biol. 156: 161-172). La cicatrización de heridas de la piel y otros tejidos es un procedimiento complejo que supone la proliferación y migración de células inmunitarias, células endoteliales, fibroblastos, células estromales, miofibroblastos, células de músculo liso, periocitos, y queratinocitos. Los parámetros utilizados para medir la cicatrización incluyen la tasa de cicatrización, la resistencia a la fractura de las heridas cicatrizadas, el grado de epitelialización, el espesor del tejido de granulación, y la densidad de la matriz extracelular (Matsuda, et al. (1998) J. Exp. Med. 187: 297-306). La isquemia o la reperfusión de la isquemia, según se producen por una lesión traumática y descarga muscular (reposo crónico en cama), tienen como resultado una infiltración... [Seguir leyendo]

1. El uso de un agonista de la IL-23 en la preparación de un medicamento para tratar una herida o para mejorar la cicatrización de heridas, en el que el agonista comprende: a. IL-23 b. una proteína de fusión de IL-23; o c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 2. El uso de la Reivindicación 1(a), en el que la IL-23 comprende un complejo de: a. un polipéptido que comprende p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. un polipéptido que comprende p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 3. El uso de la Reivindicación 1(b), en el que la proteína de fusión de IL-23 comprende: a. p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 4. El uso de un ácido nucleico que codifica un agonista de la IL-23 en la preparación de un medicamento para tratar una herida o mejorar la cicatrización de heridas, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 5. El uso de la Reivindicación 4, en el que el ácido nucleico comprende, además, un vector de expresión. 6. El uso de la Reivindicación 1, en el que la herida es: a. una herida cutánea o de la piel; b. una úlcera o un injerto. 7. El uso de la Reivindicación 1, en el que el tratamiento de una herida o la mejora de la cicatrización de la herida comprende una mayor: a. angiogénesis; o b. vigilancia inmunitaria. 8. El uso de un agonista de la IL-23 en la preparación de un medicamento para aumentar la angiogénesis, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o ES 2 367 302 T3 c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 9. El uso de la Reivindicación 8(a), en el que la IL-23 comprende un complejo de: a. un polipéptido que comprende p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. un polipéptido que comprende p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 10. El uso de la Reivindicación 8(b), en el que la proteína de fusión de IL-23 comprende: 37 a. p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 11. El uso de un ácido nucleico que codifica un agonista de la IL-23 en la preparación de un medicamento para aumentar la angiogénesis, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 12. El uso de la Reivindicación 11, en el que el ácido nucleico comprende, además, un vector de expresión. 13. Un agonista de la IL-23 para ser utilizado en el tratamiento de una herida, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 14. El agonista a utilizar de la Reivindicación 13(a), que comprende un complejo de: a. un polipéptido que comprende p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. un polipéptido que comprende p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 15. El agonista a utilizar de la Reivindicación 13(b), que comprende una proteína de fusión que comprende: a. p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 16. Un ácido nucleico que codifica un agonista de la IL-23 para ser utilizado en el tratamiento de una herida, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 17. El ácido nucleico a utilizar de la Reivindicación 16, que comprende, además, un vector de expresión. 18. El agonista a utilizar de la Reivindicación 13, en el que la herida es: a. una herida cutánea o de la piel; b. una úlcera o un injerto. 19. Un agonista de la IL-23 para un uso in vivo para aumentar la angiogénesis, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o ES 2 367 302 T3 c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 20. El agonista a utilizar de la Reivindicación 19 (a), que comprende un complejo de: a. un polipéptido que comprende p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. un polipéptido que comprende p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 38 21. El agonista a utilizar de la Reivindicación 19(b), que comprende una proteína de fusión que comprende: a. p19, o una variante de la misma modificada de forma conservadora; y b. residuos de p40, o una variante de la misma modificada de forma conservadora. 22. Un ácido nucleico que codifica un agonista de la IL-23 para un uso in vivo para aumentar la angiogénesis, en el que el agonista comprende: a. IL-23; b. una proteína de fusión de IL-23; o ES 2 367 302 T3 c. un anticuerpo o composición de unión que comprende la ubicación de unión al antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a la IL-23 o al IL-23R. 23. El ácido nucleico a utilizar de la Reivindicación 22, que comprende, además, un vector de expresión. 39