Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple.

Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, (donde cada resto alquilo del alquilo, el alcoxi y el alquilamino puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), cicloalquilo C3-7, cicloalcoxi C3-7, cicloalquilamino C3-7, (donde cada resto cicloalquilo del cicloalquilo, el cicloalcoxi y el cicloalquilamino puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), arilo C6-10, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 12 miembros, o heteroariloxi de 5 a 12 miembros, (donde cada resto arilo del arilo y el ariloxi, y cada resto heteroarilo del heteroarilo y el heteroariloxi pueden estar sustituidos independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, alquiltio C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, y alquilsulfonilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A), con la condición de que al menos uno de R1a, R1b, R1c y R1d sea el arilo C6-10 anterior, ariloxi C6-10, heteroarilo de 5 a 12 miembros o heteroariloxi de 5 a 12 miembros, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en ciano, halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o cicloalquilo C3-10, R4 es hidrógeno, alquilo C1-6 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B,

m es 1, 2 o 3,

L es CR7R8 con la condición de que cuando m sea 2 o 3, cada CR7R8 sea independientemente igual o diferente, R7 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, (donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3- 7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7, (donde cada resto cicloalquilo del cicloalquilo y el cicloalcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B), o en R2, R3 y -OR4, R2 y R3 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (II) con -OR4

**(Ver fórmula)**

en la fórmula (II),

e y f son independientemente 1, 2 o 3,

R4 es como se ha definido anteriormente,

V es un enlace sencillo o un átomo de oxígeno,

R5a, R5b, R5c, y R5d son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o en R2, R3, - OR4 y CR7R8 en L,

R2 y R7 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (IV) con R3, -OR4 y R8

**(Ver fórmula)**

en la fórmula (IV),

m1 es 0 o 1,

m2 es 0 o 1 y j es 1, 2, 3 o 4 cuando m1 es 1, o

m2 es 0, 1 o 2 y j es 1, 2, 3 o 4 cuando m1 es 0, R3, R4, R8 y L son como se han definido anteriormente, R9a, R9b, R9c, y R9d son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, o R3 y -OR4 pueden combinarse junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar el siguiente grupo de fórmula (III) con R2

**(Ver fórmula)**

en la fórmula (III),

h es 1, 2, 3 o 4,

R2 es como se ha definido anteriormente,

R6a, R6b, y R6c son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4, donde cada resto alquilo del alquilo y el alcoxi puede estar sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes A, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, cicloalcoxi C3-7 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, y heterociclilo no aromático de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes B, con la condición de que cada uno de R2, R3 y -OR4 no se combinen entre sí para formar un anillo, el grupo de sustituyentes A es independientemente halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7, y el grupo de sustituyentes B es independientemente halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, o cicloalcoxi C3-7,

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

6-[6-cloro-2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]-1-(2-metoxietil)-1-benzoimidazol,

2-[5-(3,5-dimetil-1,2-oxazol-4-il)-1H-benzoimidazol-1-il]etanol,

2-{5-[5-(tetrahidrofurano-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol,

2-{5-[3-(2-metoxietil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol,

2-{5-[3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol,

2-butil-6-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-6-il]-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona,

6-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-6-il]-2-(3-metilbutil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-a]pirazin-1(2H)-ona,

2-{5-[1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-5-il]-1H-1,2,4-triazol-1-il}etanol,

6-(2-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-1H-benzoimidazol-7-carbonitrilo,

2-cloro-6-{7-fluoro-1-[(1S,3S)-3-metoxiciclohexil]-1H-benzoimidazol-5-il}-9-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-9H-purina, y

2-{5-[2-(tetrahidrofurano-3-il)-1H-imidazol-1-il]-1H-benzoimidazol-1-il}etanol.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2016/076645.

Solicitante: Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 6-8, Dosho-machi 2-chome, Chuo-ku, Osaka-shi Osaka 541-8524 JAPON.

Inventor/es: KANAI, TOSHIO, ADACHI,KEIJI, KOMIYA,MASAFUMI, IWAMOTO,KOHEI, MIZUSHIMA,SHINGO, URASHIMA,KUNIKO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4184 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
  • A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
  • A61K31/497 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/501 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/5375 A61K 31/00 […] › 1,4-Oxazinas, p. ej. morfolina.
  • A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P25/04 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • C07D235/06 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente en posición 2.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/06 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D413/14 C07D 413/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2818529_T3.pdf

 

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