ALQUILACINO ENENTIOSELECTIVA DE COMPUESTOS TRICÍCLICOS.

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto tricíclico quiral de fórmula I Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.760.232, 5.874.442, 5.719.148, 5.998.620 y 6.372.909 desvelan procedimientos para la preparación del compuesto tricíclico de fórmula I y su uso como un inhibidor de farnesil proteína transferasa. La Patente de Estados Unidos Nº 6.307.048 desvela un procedimiento multietapa para la preparación del compuesto de fórmula I. Existe una necesidad de un procedimiento más corto y eficaz para dar el compuesto tricíclico quiral de fórmula I. Sumario de la invención Un procedimiento de preparación enantioselectiva ejemplar de un compuesto representado por la fórmula VI: en la que R1 es H o a grupo protector; comprende poner en contacto poner un compuesto representado por la fórmula V en un disolvente orgánico inerte, con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de cada uno de: (i) un aminoalcohol quiral representado por la fórmula XI 2   en la que R es un arilo, alquilarilo, alcoxilarilo, arilarilo, heteroarrilo o grupo arilo policíclico, o la fórmula XII en la que, en la fórmula XII, la línea de puntos represente un segundo enlace opcional y en la que R 2 se selecciona entre alcoxi, alquiloxialquiloxi, ariloxi, arilalcoxi y NR A R B , en el que R A y R B es independientemente alquilo o arilo, y R 2 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi; (ii) un compuesto representado por la fórmula X en la que LG es un grupo saliente y R1 es H o un grupo protector; (iii) un aditivo de amida o éter orgánico, o mezclas de los mismos, para formar una mezcla de reacción; en la que la amina es una alquilamina, arilamina, alquilarilamina o arilalquilamina. después añadirle a la mezcla de reacción al menos aproximadamente una cantidad equivalente de una base fuerte no nucleófila en un disolvente orgánico y, opcionalmente, añadir una cantidad eficaz de agua o un alcohol C1 - C3 amina para producir el compuesto representado por la fórmula VI, Un procedimiento ejemplar para la preparación de un compuesto representado por la fórmula V 3   comprende (1) poner en contacto un compuesto representado por la fórmula IIA o IIB, o una mezcla de IIA y IIB con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido fosforoso, en presencia de al menos cantidades equivalentes catalíticas de un yoduro alcalino o yodo y ácido bromhídrico en agua para formar una mezcla de reacción, y después añadir a la mezcla de reacción resultante al menos aproximadamente una cantidad equivalente de ácido hipofosforoso para formar un compuesto representado por la fórmula IIIA o IIIB, o mezcla de los compuestos representados por la fórmulas IIIA y IIIB (2) poner en contacto los compuestos resultantes representados por las fórmulas IIIA y IIIB, o un isómero sencillo, con al menos aproximadamente una cantidad equivalente de bromo en presencia de un ácido orgánico y un alcanol inferior para formar un compuesto representado por la fórmula IVA o IVB, o una mezcla de compuestos representados por las fórmulas IVA y IVB La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I 4   que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula VI, en la que R1 es H con una cantidad equivalente de cianato sódico (NaOCN) en un disolvente orgánico miscible en agua, que comprende una cantidad eficaz de agua, para formar el compuesto de fórmula I. Descripción detallada de la invención Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a grupos de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, el término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a alcoxi C1-C6, incluyendo metoxi y etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-, iso- y terc-butoxi, n-, iso-, sec- y neo-pentilo; se prefieren metoxi y etoxi. Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico que tiene al menos un anillo aromático. Los grupos arilo típicos incluyen fenilo y 1- o 2-naftilo. Como se usa en el presente documento, el término "ariloxi" se refiere a un grupo arilo que tiene la fórmula AR-O-, en la que AR es arilo y O es oxígeno divalente. Los grupos ariloxi típicos incluyen fenoxi y 1-or 2- naftoxi. Como se usa en el presente documento, el término " alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene de uno a cinco grupos alquilo. Los grupos alquilarilo típicos incluyen 2-, 3- o 4- metilfenilo, 2-, 3-o 4-etilfenilo, 2,3-,3,5-, 2,6- y 3,6dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo Como se usa en el presente documento, el término "arilarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene al menos un grupo arilo. Los grupos arilarilo típicos incluyen bifenilo y naftilo sustituido con fenilo, tal como 3-fenil[1- o 2-naftil] Como se usa en el presente documento, el término " heteroarilo" se refiere a un grupo arilo que tiene uno o más heteroátomos en los anillos aromáticos. Heteroarilo representa grupos aromáticos cíclicos de 5 ó 6 átomos o grupos bicíclicos de 11 a 12 átomos que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo o heteroátomos una estructura de anillo carbocíclico, y que tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, con la condición de que los anillos no contengas átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Para anillos heteroarilo de 6 miembros, los átomos de carbono pueden estar sustituidos con grupos R 9 , R 10 o R 11 . Los átomos de nitrógeno pueden formar un N-óxido. Se contemplan todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4- piridilo. Son grupos heteroarilo de 6 miembros típicos piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y los N-óxidos de los mismos. Para 5 miembros son furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Son anillos heteroarilo de 5 miembros furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,   pirazolilo e isoxazolilo. Los anillos de 5 miembros que tienen un heteroátomo pueden estar unidos a través de la posición 2 ó 3; los anillos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos están unidos preferentemente a través de la posición 4. Los grupos bicíclicos son típicamente sistemas de anillos benzo-condensados obtenidos a partir de los grupos heteroarilo nombrados anteriormente, por ejemplo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e indolilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo arilo policíclico" se refiere a un grupo arilo que tiene más de dos anillos aromáticos, tal como antraceno. Como se usa en el presente documento, el término "ee", como se usa en el presente documento, representa el porcentaje obtenido restando la cantidad del enantiómero S de la del enantiómero R y dividiendo por la suma de la cantidad del enantiómero R y el enantiómero S: % e.e. = 100 x (enantiómero R enantiómero S)/(enantiómero R + enantiómero S). El compuesto de fórmula I producido de acuerdo con el procedimiento de la presente invención tiene un ee de >98%, es decir, contiene menos del 1% del enantiómero S. Los ejemplos no limitantes de grupos salientes, ("LG"), incluyen sulfonatos (por ejemplo, mesilato, tosilato, closilato (para-clorotosilato) y brosilato (para-bromo tosilato)), fosfatos (por ejemplo, alquil fosfatos, tales como fosfato de dietilo), benzoatos y haluros. Preferentemente, el grupo saliente, LG, es un sulfonato, más preferentemente, mesilato o tosilato, y lo más preferido mesilato. EL grupo protector puede ser cualquier grupo adecuado para proteger el átomo de nitrógeno del anillo piperidina. Los ejemplos no limitantes de grupos protectores incluyen sulfonatos y grupos acilo, por ejemplo, tercbutoxicarbonilo (t-Boc), 6 y   Preferentemente, el grupo protector es un grupo acilo, y más preferentemente es terc-butoxicarbonilo (t-Boc). Los ejemplos de bases fuertes no nucleófilas adecuadas incluyen, pero sin limitación, las base de litio, tales como litio diisopropilamida (LDA), litio N-butil,N-fenil amida, litio N-etil,N-fenil amida, litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, 1-litio 4-metilpiperazida, 1,4-dilitio piperazida, litio bis(trimetilsilil)amida, bis(tri-metilsilil)amida sódica, bis(trimetilsilil)amida potásica, cloruro de isopropil magnesio, fenil·litio, cloruro de fenil magnesio, dietilamida de litio, y terc-butóxido potásico. Preferentemente, la base fuerte no nucleófila es diisopropilamida de litio (LDA), litio N-butilo, N-fenil amida, litio N-etilo, N-fenilamida, litio bis(trimetilsilil)amida y más preferentemente la base fuer no nucleófila litio diisopropilamida o litio N-etil,N-fenil amida, litio bis(trimetilsilil)amida... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I que comprende poner en contacto un compuesto representado por la fórmula VI con una cantidad eficaz de cianato sódico (NaOCN) y una cantidad eficaz de carbonato sódico (Na2CO3) en un disolvente orgánico miscible en agua, que comprende una cantidad eficaz de agua para formar el compuesto representado por la fórmula I. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la cantidad de cianato sódico es de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 2,2 a 2,4 equivalentes. 3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que la cantidad de carbonato sódico es de aproximadamente 0 a aproximadamente 1 equivalentes, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 0,3 equivalentes. 4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente miscible en agua se selecciona entre acetonitrilo y tetrahidrofurano. 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el disolvente miscible en agua es tetrahidrofurano, conteniendo aproximadamente del 40 al 60% en volumen de agua. 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 ºC. 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente poner en contacto el compuesto representado por la fórmula I producido de esta forma, con un mezcla de disolvente que comprende tetrahidrofurano, acetato de etilo y agua, durante un tiempo suficiente para producir el compuesto representado por la fórmula I, en una forma química y sustancialmente pura. 23