SÍNTESIS EXO Y DIASTEREOSELECTIVA DE ANÁLOGOS DE HIMBACINA.

Síntesis exo y diastereoselectiva de análogos de himbacina. Campo de la Invención Esta solicitud desvela intermedios que son adecuados para su uso en un procedimiento para la preparación de análogos de himbacina útiles como antagonistas del receptor de trombina. El procedimiento se basa en parte en el uso de una epimerización dinámica promovida por bases de un centro nitro quiral. La invención desvelada en el presente documento se refiere a las desveladas en las solicitudes de patente pendientes junto con la presente que corresponden a las siguientes solicitudes de patente provisionales: Nº de serie 60/643.932; Nº de serie 60/643.927; y Nº de serie 60/644.428, las cuatro presentadas en la misma fecha. Antecedentes de la Invención Se sabe que la trombina tiene una diversidad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en dichos tipos de células como plaquetas humanas, células de músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Los antagonistas del receptor de trombina pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, así como otros trastornos en los que la trombina y su receptor tienen una función patológica. Véase, por ejemplo, el documento U.S. 6.063.847. Un antagonista del receptor de trombina es un compuesto de fórmula: Este compuesto es un antagonista del receptor de trombina biodisponible obtenido a partir de himbacina. El Compuesto 11 puede sintetizarse a partir del Compuesto 1: en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo y heteroarilo. Los procedimientos para la síntesis de antagonistas del receptor de trombina análogos a himbacina similares se desvelan en la Pat. de Estados Unidos Nº 6.063.847, y la Publicación de Estados Unidos Nº 2003/0216437, los procedimientos del uso de antagonistas del receptor de trombina se desvelan en la Publicación de Estados Unidos Nº 2004/0192753, y la síntesis de la sal bisulfato de un análogo de himbacina particular se desvela en la Publicación de Estados Unidos Nº 2004/0176418. Un procedimiento para preparar el Compuesto 11 a partir del Compuesto 1 proporciona un rendimiento mejorado y la eliminación de la necesidad de un intermedio quiral. 2   Resumen de la Invención Un procedimiento a modo de ejemplo para preparar el Compuesto 1: dicho procedimiento comprende las etapas de: (a) ciclar el Compuesto 2 en un primer disolvente a una temperatura elevada en la que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, para producir una primera mezcla de isómeros exo teniendo dichos isómeros trans-[5,6]-anillo-unión y endo: (b) epimerizar dicha dicho trans-[5,6]-anillo-unión en el Compuesto 29 tratando en primer lugar dicha mezcla con una primera base para producir una segunda mezcla que comprenda el isómero cis-[5,6]-anillo-uniónnitro- y el isómero cis-[5,6]-anillo-unión-nitro-ß del Compuesto 30: 3   y (c) tratar dicha segunda mezcla con un segundo disolvente, haciendo que dicho isómero del Compuesto 30 precipite para producir el Compuesto 1. En otra realización, el procedimiento anterior comprende adicionalmente la etapa de tratar dicha segunda mezcla con una segunda base, dando como resultado una resolución dinámica de dicha segunda mezcla, en la que dicho isómero ß de Compuesto 30 se convierte en un isómero de Compuesto 30, y el isómero del Compuesto 30 se precipita para producir el Compuesto 1. En otra realización, dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en xileno, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, difenil éter, dimetilacetamida y mezclas de 2 o más de los mismos. En otra realización, dicha temperatura es entre aproximadamente 70 y aproximadamente 190 ºC, preferentemente entre aproximadamente 80 y aproximadamente 170 ºC, más preferentemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 160 ºC, todavía más preferentemente entre aproximadamente 120 y aproximadamente 150 ºC. En otra realización, dicha primera base se selecciona entre el grupo que consiste en trietilamina, 1,5diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y mezclas de 2 o más de los mismos. En otra realización, dicho segundo disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en alcoholes, éteres, cetonas, ésteres, xileno, N-metilpirrolidinona y mezclas de 2 o más de los mismos. Un procedimiento a modo de ejemplo para preparar el Compuesto 2: en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprende: (a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3: (b) reducir el Compuesto 3 para producir el Compuesto 4: 4   y, (c) hacer reaccionar el Compuesto 4 con el Compuesto 6: para producir el Compuesto 2. Un procedimiento a modo de ejemplo para preparar el Compuesto 2: en el que cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en grupos H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterocíclicos y heteroarilo, o R5 y R6, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un compuesto heterocíclico de 3 a 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, comprende: (a) convertir (R)-butinol en el Compuesto 3: (b) hacer reaccionar el Compuesto 3 con el Compuesto 6 para producir el Compuesto 7: (c) reducir el Compuesto 7 para producir el Compuesto 2:   Los siguientes compuestos son útiles como intermedios en los procedimientos anteriores: 6   La presente invención proporciona los siguientes compuestos: La invención también proporciona un procedimiento para preparar el Compuesto 10: cuyo procedimiento comprende: y (a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 en presencia de una base inorgánica en un alcohol C1-C8 para producir el Compuesto 8 en bruto: 7   (b) hacer reaccionar el Compuesto 8 en bruto con un bisulfito de metal para producir el Compuesto 9: (c) tratar el Compuesto 9 con un compuesto alquil carbonilo C1 a C6 y una base de carbonato en un sistema de disolvente bifásico para producir el Compuesto 8 purificado; y (d) hacer reaccionar dicho Compuesto 8 purificado con una amina secundaria y un ácido carboxílico en un primer disolvente para producir el Compuesto 10, La invención también proporciona un proceso para preparar el Compuesto 10: cuyo procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 para producir el Compuesto 8: (b) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Na2S2O5 para producir el Compuesto 9: 8   y (c) hacer reaccionar el Compuesto 9 con un ácido para producir el Compuesto 10. La invención también proporciona un proceso para preparar el Compuesto 6: cuyo procedimiento comprende preparar el Compuesto 10 mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6. Se conseguirá un mayor entendimiento de la invención a partir de la siguiente descripción detallada de la invención. Descripción de la Invención Las siguientes definiciones y términos se usan en el presente documento o las conoce de algún otro modo un experto en la técnica. Excepto cuando se indique otra cosa, las definiciones se aplican a lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones. Pueden usarse nombres químicos, nombres comunes y estructuras químicas de forma intercambiable para describir la misma estructura. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término por sí mismo o junto con otros términos, a menos que se indique otra cosa. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc. A menos que se conozca, indique o muestre otra cosa, el punto de unión para un sustituyente de término múltiple (dos o más términos que se combinan para identificar un solo resto) a una estructura objeto se realiza a través del último término nombrado del sustituyente de términos múltiples. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilalquilo se una a una estructura determinada a través a la última porción "alquilo" del sustituyente (por ejemplo, estructuraalquilcicloalquilo). La identidad de cada variable aparece más de una vez... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: 2. Un procedimiento para preparar el Compuesto 10: cuyo procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 en presencia de una base inorgánica en un alcohol C1-C8 para producir el Compuesto 8 en bruto: (b) hacer reaccionar el Compuesto 8 en bruto con un bisulfito de metal para producir el Compuesto 9: (c) tratar el Compuesto 9 con un compuesto de alquil carbonilo C1 a C6 y una base de carbonato en un sistema de disolvente bifásico para producir el Compuesto 8 purificado; y (d) hacer reaccionar dicho Compuesto 8 purificado con una amina secundaria y un ácido carboxílico en un primer disolvente para producir el Compuesto 10. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que: dicha base inorgánica se selecciona entre el grupo que consiste en LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 y Cs2CO3; y/o dicho alcohol se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, secbutanol, t-butanol, pentanol, octanol y mezclas de 2 o más de los mismos. 4. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3, en el que dicho bisulfito de metal se selecciona entre el grupo que consiste en NaHSO3, KHSO3, Na2S2O5 y K2S2O5. 28   5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que: dicho compuesto de alquil carbonilo C1 a C6 se selecciona entre el grupo que consiste en acetaldehído, acetona, ácido glioxílico y glioxilato; y/o dicha base de carbonato se selecciona entre el grupo que consiste en LiHCO3, NaHCO3, KHCO3, L12CO3, Na2CO3 y K2CO3. 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que dicho sistema de disolvente bifásico comprende agua y un disolvente inmiscible en agua. 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que: dicha amina secundaria se selecciona entre el grupo que consiste en piperidina, pirrolidina, piperazina, dialquilaminas y diarilalquilaminas, particularmente pirrolidina; y/o dicho ácido carboxílico se selecciona entre el grupo que consiste en ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos, particularmente ácido benzoico. 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que dicho primer disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en CH2Cl2, clorobenceno, éter t-butilmetílico y tolueno. 9. Un procedimiento para preparar el Compuesto 10: cuyo procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar acroleína con CH3NO2 para producir el Compuesto 8: (b) hacer reaccionar el Compuesto 8 con Na2S2O5 para producir el Compuesto 9: y (c) hacer reaccionar el Compuesto 9 con un ácido para producir el Compuesto 10. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que dicho ácido es ácido glioxílico. 11. Un procedimiento para preparar el Compuesto 6: 29   cuyo procedimiento comprende preparar el Compuesto 10 mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10 y convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6. 12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con reactivo de Wittig o con ácido malónico. 13. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicha etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende las etapas de: en el que: (a) hacer reaccionar el Compuesto 10 con Ph3P=CHCOOR8 para producir el Compuesto 6A: y (b) hidrolizar el Compuesto 6A en el Compuesto 6 tratando el Compuesto 6A con un catalizador de base o un catalizador de ácido: R8 es alquilo o arilaquilo C1 a C10; dicho catalizador de base se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en bases de hidróxido alcalino, carbonato y fosfato; y dicho catalizador de ácido se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en ácidos minerales y orgánicos. 14. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que dicha etapa de convertir el Compuesto 10 en el Compuesto 6 comprende hacer reaccionar el Compuesto 10 con ácido malónico en un segundo disolvente, en el que dicho segundo disolvente se selecciona preferiblemente entre el grupo que consiste en disolventes halogenados, disolventes aromáticos y disolventes que contienen nitrógeno, particularmente entre el grupo que consiste en piridina y tolueno. 15. El procedimiento de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente el uso de un catalizador basado en nitrógeno para acelerar la reacción, en el que dicho catalizador basado en nitrógeno se selecciona entre el grupo que consiste en piperidina, pirrolidina, piperazina, piridina y trietilamina.