DERIVADOS DE INDAZOL POLICÍCLICOS QUE SON INHIBIDORES DE ERK.

Un compuesto de fórmula 1.0:

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que: Y1, Y2 e Y3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: -CH=, -N= y -CR9=; z es de 1 a 3; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, en el que dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los restos R10; con la condición de que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido después los átomos de carbono en la unión al anillo no están sustituidos;

Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, en el que dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3

sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los restos R10; Z1 representa - (C (R24) 2) w- en el que cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y en el que wes 1, 2 ó 3;

Z2 se selecciona del grupo que consiste en: -N (R44) -, -O- y -C (R46) 2-;

m es de 1 a 6; n es de 1 a 6; p es de 0 a 6; t es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) -CN,

(2) -NO2, (3) -OR10, (4) -SR10, 338 (5) -N (R10) 2, (6) R10, (7) -C (O) R10, (8) - (C (R30) 2) n-NR32-C (O) -R10, (9) - (C (R30) 2) n-NR32-S (O) 1-R10, (10) - (C (R30) 2) n-NR32-C (O) -N (R32) -R10, (11)

(12) -CF3, 10 (13) -C (O) OR10, (14) - (C (R30) 2) nR13 (por ejemplo, - (CH2) nR13) en el que n es 1, cada R30 es H, y R13 se selecciona del grupo que consiste en: -OH y -N (R10) 2, en el que cada R10 se selecciona independientemente, (15) alquenilo, (16) -NR32-C (O) -R14, (17) en el que cada R10 se selecciona independientemente, (18)

en el que cada R10 se selecciona independientemente,

(19) (20) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) p-OR10, (21) -C (O) N (R10) 2 en el que cada R10 se selecciona independientemente, (22) -C (O) -NR32-C (R18) 3 en el que cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: R10 y -C (O) OR19, y R19 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo y arilalquilo sustituido, (23) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) n-C (O) -N (R10) 2, (24) heterocicloalquenilo, (25)

y (26) arilalquenil-; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) H, (2) -CN, (3) halógeno, 10 (4) alquilo, (5) alquilo sustituido en el que dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) -O-alquilo (por ejemplo, -O- (alquilo C1-C3) , (c) -O-alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de F, y (d) -N (R40) 2 en el que cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-C3, (iii) - CF3, y (e) halógeno, (6) alquinilo,

(7) alquenilo, (8) - (CH2) mR11, (9) -N (R26) 2, (10) -OR23, 20 (11) -N (R26) C (O) R42,

(12) cicloalquilo, (13) cicloalquilalquilo, (14) (15) -O- (alquilo sustituido) en el que dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 átomos de F, (16) -S (O) t-alquilo, (17) -C (O) -alquilo, (18) (19)

en el que cada alquilo se selecciona independientemente, (20)

seleccionándose cada alquilo independientemente, (21)

en el que cada alquilo se selecciona independientemente,

(22) -N (R48) -C (O) -R48 en el que cada R48 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo, y (23) -C (O) -alquilo, tal como, por ejemplo, -C (O) - (alquilo C1-C6) , tal como, por ejemplo, -C (O) CH3; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(1) H, (2) alquenilo, 15 (3) alquenilo sustituido, (4) alquilo, (5) alquilo sustituido, (6) cicloalquilo, (7) cicloalquilo sustituido, 20 (8) cicloalquilalquil-, (9) cicloalquilalquil- sustituido, (10) heterocicloalquilo, (11) heterocicloalquilo sustituido, (12) heterocicloalquilalquil-, 25 (13) heterocicloalquilalquil- sustituido, (14) -C (O) R10, (15) arilheteroaril-, (16) arilheteroaril- sustituido, (17) heteroarilaril-, (18) heteroarilaril- sustituido, (19) arilo, (20) arilo sustituido, (21) heteroarilo, (22) heteroarilo sustituido, (23) heteroarilheteroaril-, (24) heteroarilheteroaril- sustituido, 10 (25) arilaminoheteroaril-, (26) arilaminoheteroaril- sustituido, (27) arilalquinil-, (28) arilalquinil- sustituido, (29) heteroarilalquinil-, (30) heteroarilalquinil- sustituido, en los que dichos grupos sustituidos R3, R4, R5, R6 y R7 (7) , (9) , (11) , (13) , (16) , (18) , (20) , (22) , (24) , (26) , (28) y (30) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, alquilo, alquenilo, halógeno, -C (O) -NH-R28, -C (O) OR28 y -C (O) R28, y en los que dichos grupos sustituidos R3, R4, R5, R6 y R7 (3) y (5) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halógeno (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F) , -C (O) -NH-R28 (por ejemplo, -C (O) -NH-CH3) , -C (O) OR28 (por ejemplo, -C (O) OC2H5) , y -C (O) R28 (por ejemplo, -C (O) CH3) ;

R5A se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -OH y -O-alquilo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -N (R10) 2, -NR10C (O) R12 y alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, y R10;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido, alquilaril- sustituido, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquenilo sustituido, y en el que:

dicho R10 alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halógeno, -C (O) -NH-R26, -C (O) OR26 y -C (O) R26, y dicho R10 arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, (8) -C (O) R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halógeno, (12) -C (O) -NHR26, (13) -C (O) OR38, (14) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) n-N (R38) 2, (15) -S (O) tR38, (16) -C (O) -NR32-R38, (17) -NR32-C

(O) -R38, (18)

(19) -NHR20, y (20) cicloalquilo;

R11 se selecciona del grupo que consiste en: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12

se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;

R14

se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-;

R15

se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-;

R20 representa alquilo;

R23 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-;

cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo;

R28 es alquilo;

cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F;

cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo, y en el que cada R32 es generalmente H;

cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1 a C6;

R36 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo y -O-alquilo;

cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido, y en el que:

dicho R38 alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halógeno, -C (O) -NH-R28, -C (O) OR28 y -C (O) R28, y dicho R38 arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C (O) R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halógeno, (12) -C (O) -NH-R26, (13) -C (O) OR26, (14) -C (O) NR32- (C (R3) 2) n-N (R26) 2, (15) -S (O) tR26, (16) -C (O) N (R32) (R26) , (17) -NR32C (O) R26, (18)

y (19) -NHR20; R42 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; R44 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y cada R46 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/046959.

Solicitante: SCHERING CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033-0530 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHIH, NENG-YANG, PALIWAL, SUNIL, COOPER, ALAN, WANG,JAMES, TSUI,HON-CHUNG, SHIPPS,GERALD,W.,JR, DENG,YONGQI, WANG,TONG, DONG,YOUHAO, MADISON,VINCENT,S, SIDDIQUI,M.,ARSHAD, XIAO,LI, ZHU,HUGH, SUN,ROBERT, KELLY,JOSEPH, DOLL,RONALD, DESAI,JAGDISH, HRUZA,ALAN, NAN,YANG, SAMATAR,Ahmed, CELEBI,Azim,A, WU,Yiji, BOGA,Sobhana,Babu.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Diciembre de 2006.

Clasificación PCT:

  • A61K31/427 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D231/56 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2372976_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de indazol policíclicos que son inhibidores de ERK

Antecedentes

Los procesos implicados en el crecimiento, la progresión y la metástasis tumoral están mediados por rutas de señalización que se activan en las células cancerosas. La ruta de ERK desempeña un papel clave en la regulación del crecimiento celular de los mamíferos mediante la retransmisión de señales extracelulares de receptores tirosina quinasa de superficie celular unidos a ligando tales como receptor tirosina quinasa de PDGF, FGF, VEGF y la familia erbB. La activación de la ruta de ERK se realiza a través de una cascada de acontecimientos de fosforilación que comienza con la activación de Ras. La activación de Ras conduce al reclutamiento y la activación de Raf, una serina-treonina quinasa. Raf activado fosforila y activa después MEK1/2, que fosforila y activa después ERK1/2. Cuando está activada, la ERK1/2 fosforila varias dianas aguas abajo implicadas en una multitud de acontecimientos celulares incluyendo cambios en el citoesqueleto y activación de la transcripción. La ruta de ERK/MAPK es una de las más importantes para la proliferación celular, y se cree que la ruta de ERK/MAPK se activa frecuentemente en muchos tumores. Los genes Ras, que están aguas arriba de la ERK1/2, están mutados en varios cánceres incluyendo tumores colorrectales, melanoma, de mama y pancreáticos. La alta actividad de Ras va acompañada de una elevada actividad de ERK en muchos tumores humanos. Además, las mutaciones de BRAF, una serina-treonina quinasa de la familia de Raf, están asociadas con un aumento en la actividad quinasa. Se han identificado mutaciones en BRAF en melanomas (60%) , cánceres de tiroides (en más del 40%) y cánceres colorrectales. Estas observaciones indican que la ruta de señalización de ERK1/2 es una ruta atractiva para las terapias contra el cáncer en un amplio espectro de tumores humanos.

El documento US 2002/103229 da a conocer derivados de indazol que tienen actividad como inhibidores selectivos de quinasa Jun N-terminal (JNK) .

Por lo tanto, una valiosa contribución a la técnica serían moléculas pequeñas (es decir, compuestos) que inhiban la actividad ERK (es decir, la actividad ERK1 y ERK2) , moléculas pequeñas que serían útiles para tratar un amplio espectro de cánceres, tales como, por ejemplo, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de ovario. Esta invención proporciona una contribución de este tipo.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de ERK1 y/o la actividad de ERK2, Los compuestos de esta invención inhiben también la fosforilación de ERK1 y ERK2.

Por lo tanto, esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de ERK (es decir, inhibidores de ERK1 y/o inhibidores de ERK2) , siendo dichos compuestos de fórmula 1.0:

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: 35 Y1, Y2 e Y3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: C, N y carbono sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste en: piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo (por ejemplo, 1, 2, 3, 6tetrahidropiridinilo) , piperazinilo de puente, piperidinilo de puente, tetrahidropiridinilo de puente, piperidinilo sustituido, piperazinilo sustituido, tetrahidropiridinilo sustituido (por ejemplo, un 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridinilo sustituido) , piperazinilo sustituido de puente, piperidinilo sustituido de puente, y tetrahidropiridinilo sustituido de puente;

z es de 1 a 3 (y preferentemente 1) ; y R1, R2, R8, R35 y R36 son tal como se definen a continuación.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 106) en forma pura o aislada.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) y una cantidad eficaz de al menos otro (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) principio farmacéuticamente activo (tal como, por ejemplo, un agente quimioterápico) , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

También se da a conocer un procedimiento de inhibición de ERK (es decir, inhibir la actividad de ERK) en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) .

También se da a conocer un procedimiento de inhibición de ERK1 (es decir, inhibir la actividad de ERK1) en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) .

También se da a conocer un procedimiento de inhibición de ERK2 (es decir, inhibir la actividad de ERK2) en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) .

También se da a conocer un procedimiento de inhibición de ERK1 y ERK2 (es decir, inhibir la actividad de ERK1 y ERK2) en un paciente que necesite tal tratamiento que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) .

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, o 1) agente quimioterápico.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, o 1) agente quimioterápico.

Esta invención también proporciona un uso de una cantidad eficaz de al menos un (por ejemplo, 1, 2 ó 3, 1 ó 2, y habitualmente 1) compuesto de fórmula 1.0 (por ejemplo, tal como se describe en una cualquiera de las realizaciones Nos 1 a 161) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en un paciente que necesite tal tratamiento, en el que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 1.0:

o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: Y1, Y2 e Y3 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: -CH=, -N= y -CR9=; z es de 1 a 3; Q es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido, en el que dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los restos R10; con la condición de que cuando Q1 es arilo, heteroarilo, arilo sustituido o heteroarilo sustituido después los átomos de carbono en la unión al anillo no están sustituidos;

Q2 representa un anillo seleccionado del grupo que consiste en: cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, 10 heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido, en el que dichos anillos sustituidos están sustituidos con 1 a 3

sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: los restos R10; Z1 representa - (C (R24) 2) w- en el que cada R24 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F, y en el que wes 1, 2 ó 3;

Z2 se selecciona del grupo que consiste en: -N (R44) -, -O- y -C (R46) 2-;

m es de 1 a 6; n es de 1 a 6; p es de 0 a 6; t es 0, 1 ó 2; R1 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) -CN,

(2) -NO2,

(3) -OR10,

(4) -SR10, 338

(5) -N (R10) 2,

(6) R10,

(7) -C (O) R10,

(8) - (C (R30) 2) n-NR32-C (O) -R10,

(9) - (C (R30) 2) n-NR32-S (O) 1-R10,

(10) - (C (R30) 2) n-NR32-C (O) -N (R32) -R10,

(11)

(12) -CF3, 10 (13) -C (O) OR10,

(14) - (C (R30) 2) nR13 (por ejemplo, - (CH2) nR13) en el que n es 1, cada R30 es H, y R13 se selecciona del grupo que consiste en: -OH y -N (R10) 2, en el que cada R10 se selecciona independientemente,

(15) alquenilo,

(16) -NR32-C (O) -R14, 15 (17)

en el que cada R10 se selecciona independientemente, (18)

en el que cada R10 se selecciona independientemente,

(19)

(20) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) p-OR10,

(21) -C (O) N (R10) 2 en el que cada R10 se selecciona independientemente,

(22) -C (O) -NR32-C (R18) 3 en el que cada R18 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: R10 y -C (O) OR19, y R19 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo y arilalquilo sustituido,

(23) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) n-C (O) -N (R10) 2,

(24) heterocicloalquenilo,

(25)

y 5 (26) arilalquenil-; R2 se selecciona del grupo que consiste en:

(1) H,

(2) -CN,

(3) halógeno, 10 (4) alquilo, (5) alquilo sustituido en el que dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: (a) -OH, (b) -O-alquilo (por ejemplo, -O- (alquilo C1-C3) , (c) -O-alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de F, y (d) -N (R40) 2 en el que cada R40 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: (i) H, (ii) alquilo C1-C3, (iii) - CF3, y (e) halógeno, (6) alquinilo,

(7) alquenilo,

(8) - (CH2) mR11,

(9) -N (R26) 2,

(10) -OR23, 20 (11) -N (R26) C (O) R42,

(12) cicloalquilo,

(13) cicloalquilalquilo,

(14)

(15) -O- (alquilo sustituido) en el que dicho alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 átomos de F,

(16) -S (O) t-alquilo,

(17) -C (O) -alquilo,

(18)

(19)

en el que cada alquilo se selecciona independientemente, (20)

seleccionándose cada alquilo independientemente, (21)

en el que cada alquilo se selecciona independientemente,

(22) -N (R48) -C (O) -R48 en el que cada R48 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y 10 alquilo, y

(23) -C (O) -alquilo, tal como, por ejemplo, -C (O) - (alquilo C1-C6) , tal como, por ejemplo, -C (O) CH3; cada R3, R4, R5, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(1) H,

(2) alquenilo, 15 (3) alquenilo sustituido,

(4) alquilo,

(5) alquilo sustituido,

(6) cicloalquilo,

(7) cicloalquilo sustituido, 20 (8) cicloalquilalquil-,

(9) cicloalquilalquil- sustituido,

(10) heterocicloalquilo,

(11) heterocicloalquilo sustituido,

(12) heterocicloalquilalquil-, 25 (13) heterocicloalquilalquil- sustituido,

(14) -C (O) R10,

(15) arilheteroaril-,

(16) arilheteroaril- sustituido,

(17) heteroarilaril-,

(18) heteroarilaril- sustituido,

(19) arilo, 5 (20) arilo sustituido,

(21) heteroarilo,

(22) heteroarilo sustituido,

(23) heteroarilheteroaril-,

(24) heteroarilheteroaril- sustituido, 10 (25) arilaminoheteroaril-,

(26) arilaminoheteroaril- sustituido,

(27) arilalquinil-,

(28) arilalquinil- sustituido,

(29) heteroarilalquinil-,

(30) heteroarilalquinil- sustituido, en los que dichos grupos sustituidos R3, R4, R5, R6 y R7 (7) , (9) , (11) , (13) , (16) , (18) , (20) , (22) , (24) , (26) , (28) y (30) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, alquilo, alquenilo, halógeno, -C (O) -NH-R28, -C (O) OR28 y -C (O) R28, y en los que dichos grupos sustituidos R3, R4, R5, R6 y R7 (3) y (5) están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, halógeno (por ejemplo, F, Cl y Br, y en otro ejemplo F) , -C (O) -NH-R28 (por ejemplo, -C (O) -NH-CH3) , -C (O) OR28 (por ejemplo, -C (O) OC2H5) , y -C (O) R28 (por ejemplo, -C (O) CH3) ;

R5A se selecciona del grupo que consiste en: halógeno, -OH y -O-alquilo;

R8 se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, -N (R10) 2, -NR10C (O) R12 y alquilo;

cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -CN, -NO2, -OR10, -SR10, -N (R10) 2, y R10;

cada R10 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido, alquilaril- sustituido, heterocicloalquenilo, y heterocicloalquenilo sustituido, y en el que:

dicho R10 alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NHR20, -NO2, -CN, -OR26, halógeno, -C (O) -NH-R26, -C (O) OR26 y -C (O) R26, y dicho R10 arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, (8) -C (O) R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halógeno, (12) -C (O) -NHR26, (13) -C (O) OR38, (14) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) n-N (R38) 2, (15) -S (O) tR38, (16) -C (O) -NR32-R38, (17) -NR32-C

(O) -R38, (18)

(19) -NHR20, y (20) cicloalquilo;

R11 se selecciona del grupo que consiste en: F, -OH, -CN, -OR10, -NHNR1R10, -SR10 y heteroarilo; R12

se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquilo;

R14

se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo, alquilheterocicloalquilo, heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-;

R15

se selecciona del grupo que consiste en: H, -OH, alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquil-, heterocicloalquilo y heterocicloalquilalquil-, alquilheteroaril- y alquilaril-;

R20 representa alquilo;

R23 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquil-;

cada R26 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo;

R28 es alquilo;

cada R30 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo y F;

cada R32 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo, y en el que cada R32 es generalmente H;

cada R35 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo C1 a C6;

R36 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo y -O-alquilo;

cada R38 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquilheteroaril-, alquilaril-, alquilo sustituido, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido, y en el que:

dicho R38 alquilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: -NH2, -NO2, -CN, -OR26, halógeno, -C (O) -NH-R28, -C (O) OR28 y -C (O) R28, y dicho R38 arilo sustituido, arilalquilo sustituido, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo sustituido, heterocicloalquilo sustituido, heterocicloalquilalquilo sustituido, alquilheteroaril- sustituido y alquilaril- sustituido están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) -CF3, (8) -C (O) R26, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halógeno, (12) -C (O) -NH-R26, (13) -C (O) OR26, (14) -C (O) NR32- (C (R3) 2) n-N (R26) 2, (15) -S (O) tR26, (16) -C (O) N (R32) (R26) , (17) -NR32C (O) R26, (18)

y (19) -NHR20; R42 se selecciona del grupo que consiste en: alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; R44 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo; y cada R46 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo, cicloalquilo, y cicloalquilalquilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula seleccionada del grupo que consiste en: y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7 y 2.8.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.17, 2.18, 2.19, 2.20, 2.21 y 2.22.

5. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z1 es -CH2-.

6. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: restos 2.1, 2.2, y 2.3.

7. El compuesto según la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: restos 2.1, 2.2 y 2.3, y 2.3 se selecciona del grupo que consiste en:

8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y metilo.

10. El compuesto según la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 es H.

11. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: restos 2.6 y 2.7.

12. El compuesto según la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: restos 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

14. El compuesto según la reivindicación 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y metilo.

15. El compuesto según la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, 15 R4, R6 y R7 es H.

16. El compuesto según la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.1.

17. El compuesto según la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.3B.

18. El compuesto según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.6.

19. El compuesto según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.7A.

20. El compuesto según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.7B.

21. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.17.

22. El compuesto según la reivindicación 21, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H y metilo.

23. El compuesto según la reivindicación 22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R3, R4, R6 y R7 es H.

24. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16, 17, 18, 19 ó 20, o una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula 1.0 es:

25. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula 1.0 es un compuesto de fórmula 1.3, y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2 y 2.3, y 2.3 se selecciona del grupo que consiste en:

y R3, R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

26. El compuesto según la reivindicación 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3, R4, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en: H y metilo.

27. El compuesto según la reivindicación 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1 y 2.3B.

28. El compuesto según la reivindicación 27, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.1, y R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

29. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de fórmula 1.0 es un compuesto de fórmula 1.3, y Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

30. El compuesto según la reivindicación 29, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3, R4, R6 y R7 se seleccionan del grupo que consiste en: H y metilo.

31. El compuesto según la reivindicación 30, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se 20 selecciona del grupo que consiste en: 2.6, 2.7A y 2.7B.

32. El compuesto según la reivindicación 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.6, y R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

33. El compuesto según la reivindicación 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.7A, y R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

34. El compuesto según la reivindicación 31, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.7B, y R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

35. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en:

(A)

(B)

sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, con la condición de que dicho uno o dos sustituyentes no sean H;

(C)

sustituido con uno o dos grupos alquilo;

(D)

sustituido con uno o dos grupos metilo;

(E)

sustituido con un grupo metilo; y F)

36. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en:

(A)

sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupos R3, con la condición de que dicho uno o dos sustituyentes no sean H;

(B)

sustituido con uno o dos grupos alquilo;

(C)

sustituido con uno o dos grupos metilo; y (D)

sustituido con un grupo metilo.

37. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:

38. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es arilo.

39. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es heteroarilo o heteroarilo sustituido en el que dicho heteroarilo sustituido está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en: (1) -NH2, (2) -NO2, (3) -CN, (4) -OH, (5) -OR20, (6) -OCF3, (7) alquilo sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno seleccionados independientemente, (8) -C (O) R38, (9) alquilo, (10) alquenilo, (11) halógeno, (12) -C (O) -NH-R26, (13) -C (O) OR38, (14) -C (O) -NR32- (C (R30) 2) n-N (R38) 2, (15) S (O) tR38, (16) -C (O) -NR32-R38, (17) -NR32-C (O) -R38, (18)

(19) -NHR20, y (20) cicloalquilo.

40. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 se selecciona del grupo que consiste en:

41. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:

y R5 se selecciona del grupo que consiste en:

42. El compuesto según la reivindicación 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:

43. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 se selecciona del grupo que consiste en:

44. El compuesto según la reivindicación 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.1, 2.2 y 2.3, y 2.3 se selecciona del grupo que consiste en:

y R3, R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

45. El compuesto según la reivindicación 44, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

46. El compuesto según la reivindicación 45, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.1.

47. El compuesto según la reivindicación 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se 15 selecciona del grupo que consiste en: 2.6 y 2.7, y 2.7 se selecciona del grupo que consiste en:

y R3, R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

48. El compuesto según la reivindicación 47, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3, R4, R6 y R7 son cada uno H.

49. El compuesto según la reivindicación 48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.6.

50. El compuesto según la reivindicación 48, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es 2.7B.

51. El compuesto según la reivindicación 41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q se selecciona del grupo que consiste en: 2.17, 2.18, 2.19, 2, 20, 2.21 y 2.22, y R3, R4, R6 y R7 se selecciona cada uno

independientemente del grupo que consiste en: H y alquilo.

52. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Q es

53. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(A) los compuestos finales de los ejemplos 1-84.

8. 125.

14. 418.

42. 429, 431, 432 .

43. 611;

(B) los compuestos finales de los ejemplos 1, 2, 4-61.

6. 73.

7. 84, 86.

8. 98, 100.

10. 114.

11. 118, 120, 121, 124, 125.

15. 155.

15. 179, 183, 184, 186.

18. 193.

19. 199.

20. 205, 250.

25. 259.

26. 299, 301318.

32. 323.

33. 347, 356 (isómero Z) , 356 (isómero E) .

35. 360, 362, 362 (compuesto 9P) , 364.

36. 418.

42. 429, 431, 432.

43. 436.

44. 509.

51. 602, 606, 607 .

60. 611; y (C) los compuestos finales de los ejemplos 6, 100, 183, 184, 186.

18. 192, 261.

44. 450, .

51. 517;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

54. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15 55. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

56. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

57. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

58. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

59. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

60. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

61. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

62. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

63. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

64. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

65. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

66. Un uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer;

(B) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración con al menos un agente quimioterápico; o

(C) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración con al menos un agente quimioterápico, y radioterapia.

67. Un uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración con al menos un agente quimioterápico seleccionado del grupo que 20 consiste en: (1) taxanos, (2) compuestos de coordinación de platino, (3) inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) que son anticuerpos, (4) inhibidores de EGF que son moléculas pequeñas, (5) inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) que son anticuerpos, (6) inhibidores de quinasa del VEGF que son moléculas pequeñas, (7) antagonistas de receptores de estrógenos o moduladores de receptores de estrógenos selectivos (SERM) , (8) derivados nucleósidos antitumorales, (9) epotilonas, (10) inhibidores de topoisomerasa, (11)

alcaloides de la vinca, (12) anticuerpos que son inhibidores de integrinas aV13, (13) antagonistas de folato, (14) inhibidores de ribonucleótido reductasa, (15) antraciclinas, (16) sustancias biológicas; (17) inhibidores de la angiogénesis y/o supresores del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) tal como talidomida (o imida relacionada) , (18) inhibidores de quinasa de Bcr/abl, (19) inhibidores de MEK1 y/o MEK 2 que son moléculas pequeñas, (20) inhibidores de IGF-1 y IGF-2 que son moléculas pequeñas, (21) inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas de RAF y BRAF, (22) inhibidores de moléculas pequeñas de quinasas dependientes del ciclo celular tales como CDK1, CDK2, CDK4 y CDK6, (23) agentes alquilantes, y (24) inhibidores de la farnesil proteína transferasa.

68. Un uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración con al menos un inhibidor de la transducción de señales.

69. Un uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(A) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de colon, leucemias mieloides, cáncer de tiroides, síndrome mielodisplásico, carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama, cáncer de próstata, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de ovario, cánceres cerebrales, cánceres de origen mesenquimatoso, sarcomas, tetracarcinomas, nuroblastomas, carcinomas de riñón, hepatomas, linfoma de no Hodgkin, mieloma múltiple, y carcinoma anaplásico de tiroides;

(B) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario; o

(C) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico, y en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: melanoma, cáncer pancreático, cáncer de tiroides, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, y cáncer de ovario.

70. Un uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(A) para la fabricación de un medicamento para tratar el melanoma;

(B) para la fabricación de un medicamento para tratar el melanoma, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(C) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer pancreático;

(D) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer pancreático, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración con al menos un agente quimioterápico;

(E) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de tiroides;

(F) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de tiroides, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(G) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer colorrectal;

(H) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer colorrectal, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(I) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de pulmón;

(J) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de pulmón, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(K) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama;

(L) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(M) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de ovario;

(N) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de ovario, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(O) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama dependiente de hormonas, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con agentes antihormonales;

(P) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de mama dependiente de hormonas, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con agentes antihormonales, y junto con al menos un agente quimioterápico;

(Q) para la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer de mama dependiente de hormonas, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con agentes antihormonales;

(R) para la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer de mama dependiente de hormonas, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con agentes antihormonales, y junto con al menos un agente quimioterápico;

(S) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer cerebral;

(T) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer cerebral, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(U) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer cerebral, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con un agente quimioterápico en el que dicho agente quimioterápico es temozolomida;

(V) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de próstata;

(W) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(X) para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome mielodisplásico;

(Y) para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome mielodisplásico, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(Z) para la fabricación de un medicamento para tratar leucemias mieloides; (AA) para la fabricación de un medicamento para tratar leucemias mieloides, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico; (AB) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena aguda;

(AC) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena aguda, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico; (AD) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica; (AE) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielomonocítica crónica, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico;

(AF) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena crónica; (AG) para la fabricación de un medicamento para tratar la leucemia mielógena crónica, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico; (AH) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga; (Al) para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer de vejiga, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico; (AJ) para la fabricación de un medicamento para tratar el linfoma de no Hodgkin; (AK) para la fabricación de un medicamento para tratar el linfoma de no Hodgkin, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración junto con al menos un agente quimioterápico; (AL) para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple; o (AM) para la fabricación de un medicamento para tratar el mieloma múltiple, en el que dicho medicamento se encuentra en una forma para la administración en combinación al menos un agente quimioterápico.


 

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