Piridopirazinas anticáncer a través de la inhibición de FGFR quinasas.

Un compuesto de fórmula (I-A) O (I-B):**Fórmula**

o

incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos,

en la que cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-10 4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(≥O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con - C(≥O)-R13, -C(≥O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con

-NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(≥O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(≥O)- NR7R8, -NR7R8 y -C(≥O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula:

-O-(C(R17)2)p-O-;

-X-CH≥CH-;

o -X-CH≥N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o

2 y X representan O o S;

Y representa -CR18≥N-OR19 o E-D

D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1;

E representa un enlace;

R1 representa hidrógeno halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(≥O)-O- alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(≥O)- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, -C(≥O)-NR4R5, -C(≥O)-alquilo C1-6-NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)- NR4R5, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con-S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12- S(≥O)r-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6,-C(≥O)-R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(Oalquilo C1-6)2;

R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C1-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1- 6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)- O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-O-C(≥O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6 alquilo C1-6-C(≥O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con - O-C(≥O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con-NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con - NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, -alquilo C1-6-C(R12)≥N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(≥O)-NR10R11, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, -S(≥O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con - S(≥O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con

-NR12-S(≥O)2NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(Oalquilo C1-6)2; R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, -S(≥O)2- NR14R15, -C(≥O)-NR14R15, -C(≥O)-O- alquilo C-1-6, -C(≥O)-R13, alquilo C-1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C-1-6 sustituido con - NH-S(≥O)2-alquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C-1-6 sustituido con -NHS(≥ O)2-NR14R15, R13 o alquilo C-1-6 sustituido con R13;

R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, Heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente sustituido por 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente seleccionado independientemente de ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C-1-6, halógeno, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1- 6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(≥O)-, -NR14R15, -C(≥O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR14R15, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, -S(≥O)2NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con-S(≥O)2- NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15;

R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6.

R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ≥O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O C(≥O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(≥O)-, alquilo C1-4-C(≥O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(≥O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - C(≥O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(≥O)2-alquilo C1-4, -S(≥O)2-haloalquilo C1-4, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con - S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15, R13, -C(≥O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16;

o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(≥O)-R6, -C(≥O)-alquilo C1-6, -C(≥O)- hidroxialquilo C1-6, -C(≥O)-haloalquiloC1-6, -C(≥O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(≥O)2- alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NHS(≥ O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15;

R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4; R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, haloalquilo C-1-6, ≥O, ciano, 5 -C(≥O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(≥O)NR14R15; R18 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alquilo C1-4 sustituido con cicloalquilo C3-8; 10 R19 representa hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8; alquilo C-1-6 sustituido con -O-R20; - (CH2)r-CN; -(CH2)r- CONR20R21; -(CH2)r1-NR20R21; -(CH2)r1-NR20COR21 ; -(CH2)r1-NR20-(CH2)s-SO2-R21; -(CH2)r1-NH-SO2-NR20R21 ; - (CH2)r1-NR20CO2R21 ; -(CH2)r-SO2NR20R21; fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o amino; un heterociclo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho heterociclo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, ciano o amino; en donde dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R20;

R20 y R21 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alcanol C1-6 -(CH2)n-O-alquilo C-1-6, o cuando se unen a un átomo de nitrógeno, R20 y R21 pueden tomarse juntos para formar con el átomo de nitrógeno al que están unidos un anillo monocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N;

n representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

s representa independientemente un entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

r representa independientemente un entero igual a 1, 2, 3 o 4;

r1 representa independientemente un entero igual a 2, 3 o 4

; un N-óxido del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2012/052672.

Solicitante: ASTEX THERAPEUTICS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 436 Cambridge Science Park Milton Road Cambridge Cambridgeshire CB4 0QA REINO UNIDO.

Inventor/es: MEERPOEL, LIEVEN, ROUX,BRUNO, ANGIBAUD,PATRICK,RENE, SAXTY,GORDON, BERDINI,VALERIO, PONCELET,Virginie Sophie, QUEROLLE,OLIVIER ALEXIS GEORGES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4985 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2688868_T3.pdf

 

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