Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina.

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos,

en la que n representa un número entero igual a 0, 1, 2, 3 o 4;

R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR4R5, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(≥O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(Oalquilo C1-6)2;

cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono- o di(alquilo C1-4)amino o -NH(cicloalquiloC3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos fluoro;

cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(≥O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con -C(≥O)-R13, -C(≥O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(≥O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(≥O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(≥O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula:

-O-(C(R17)2)p-O-;

-X-CH≥CH-; o

-X-CH≥N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representa O o S;

R3 representa hidroxilo, alcoxi C1-6, hidroxi alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 opcionalmente sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, hidroxialquenilo C2-6, hidroxialquinilo C2-6, hidroxihaloalquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con carboxilo, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-O-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6-O-C(≥O)-, alquilo C1-6 sustituido con alcoxi C1-6alquilo C1-6 C(≥O)-, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(≥O)-C-alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo o con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquinilo C2-6 sustituido con alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido con R9 y opcionalmente sustituido con -O-C(≥O)-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-R9, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y R9, alquenilo C2-6 sustituido con R9, alquinilo C2-6 sustituido con R9, alquilo C1-6 sustituido con -NR10R11, alquenilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquinilo C2-6 sustituido con -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo y -NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con uno o dos halógenos y -NR10R11, alquilo C1-6-C(R12)≥N-O-R12, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR10R11, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(≥O)-NR10R11, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2-NR14-R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2 haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(≥O)2-NR14R15, R13, alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(≥O)(O alquilo C1-6)2;

R4 y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquiloC1-6, haloalquiloC1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6alquiloC1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15, R13 o alquilo C1-6 sustituido con R13;

R6 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S; dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente y cada uno independientemente está sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ciano, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alquilo C1-6-O-C(≥O)-, -NR14R15, -C(≥O)-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR14R15, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15;

R7 y R8 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6 o alcoxi C1-6alquilo C1-6.

R9 representa cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, estando dicho cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, fenilo, naftilo o heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros cada uno opcionalmente y cada uno independientemente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, siendo cada sustituyente independientemente seleccionado entre ≥O, alquilo C1-4, hidroxilo, carboxilo, hidroxialquilo C1-4, ciano, cianoalquilo C1-4, alquilo C1-4-O-C(≥O)-, alquilo C1-4 sustituido con alquilo C1-4-O-C(≥O)-, alquilo C1-4-C(≥O)-, alcoxi C1-4 alquilo C1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, halógeno, haloalquilo C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, -NR14R15, -C(≥O)-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -C(≥O)-NR14R15, alcoxi C1-4, -S(≥O)2-alquilo C1-4, -S(≥O)2-haloalquilo C1-4, -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con -NH-S(≥O)2-NR14R15, R13, -C(≥O)-R13, C1-4 alquilo sustituido con R13, fenilo opcionalmente sustituido con R16, fenilalquilo C1-6 en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con R16, un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con R16; o cuando dos de los sustituyentes de R9 están unidos al mismo átomo, pueden tomarse en conjunto para formar un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S;

R10 y R11 representan cada uno independientemente hidrógeno, carboxilo, alquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -C(≥O)-NR14R15, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxihaloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6 en el que cada alquilo C1-6 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, -C(≥O)-R6, -C(≥O)-alquilo C1-6, -C(≥O)-hidroxialquilo C1-6, -C(≥O)-haloalquiloC1-6, -C(≥O)- hidroxihaloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, -S(≥O)2-alquilo C1-6, -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, -S(≥O)2 -NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(≥O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(≥O)2-haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con -NH S(≥O)2-NR14R15;

R12 representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4;

R13 representa cicloalquilo C3-8 o un heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S, en el que dicho cicloalquilo C3-8 o heterociclilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, -C(≥O)-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o -NR14R15;

R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, o haloalquilo C1-4, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxi C1-4, amino o mono o di(alquilo C1-4)amino; R16 representa hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, -NR14R15 o -C(≥O)NR14R15;

un N-óxido de los mismos, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2011/050851.

Solicitante: ASTEX THERAPEUTICS LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: 436 CAMBRIDGE SCIENCE PARK MILTON PARK CAMBRIDGE CAMBRIDGESHIRE CB4 0QA REINO UNIDO.

Inventor/es: READER, MICHAEL, FREYNE, EDDY JEAN EDGARD, MURRAY, CHRISTOPHER, WILLIAM, HAMLETT, CHRISTOPHER CHARLES FREDERICK, MEERPOEL, LIEVEN, LACRAMPE, JEAN, FERNAND, ARMAND, PILATTE, ISABELLE, NOELLE, CONSTANCE, REES, DAVID, CHARLES, JOHNSON,CHRISTOPHER,NORBERT, PASQUIER,ELISABETH,THERESE,JEANNE, EMBRECHTS,WERNER CONSTANT JOHAN, ANGIBAUD,PATRICK,RENE, PERERA,TIMOTHY PIETRO SUREN, SAXTY,GORDON, BERDINI,VALERIO, WOODHEAD,STEVEN,JOHN, MEVELLEC,Laurence Anne, BONNET,PASCAL GHISLAIN ANDRÉ, WEERTS,JOHAN ERWIN EDMOND, BESONG,GILBERT EBAI, WROBLOWSKI,BERTHOLD, PAPANIKOS,ALEXANDRA, QUEROLLE,OLIVIER ALEXIS GEORGES, AKKARI,RHALID, GOVAERTS,TOM CORNELIS HORTENSE, GILISSEN,RONALDUS ARNODUS HENDRIKA JOSEPH.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/498 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinoxalina, fenazina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D403/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
  • C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D487/08 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas puenteados.

PDF original: ES-2621461_T3.pdf

 

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