NUEVOS INHIBIDORES DE DESACETILASA DE HISTONA.

Un compuesto de fórmula (I),

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables 5 y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,

en el que :

n es 0, 1, 2 ó 3, y cuando n es 0, entonces se busca un enlace directo;

t es 0, 1, 2, 3 ó 4, y cuando t es 0, entonces se busca un enlace directo;

R1 es -C(O)NH(OH);

R2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil, di(C1-6 alquil) amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil;

-L- es un enlace directo;

cada R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, y un átomo de hidrógeno puede ser sustituido por un sustituyente elegido a partir de aril;

R4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi C1-6 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, aril C1-6 alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, amino C1-6 alquil, aminocarbonil C1-6 alquil, hidroxicarbonil C1-6 alquil, hidroxiaminocarbonil, C1-6 alquiloxicarbonil, C1-6 alquilamino C1-6 alquil o di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

en la que cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

cada R5 y R6 se eligen independientemente a partir de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo C1-6 alquil; trihalo C1-6 alcoxi; C1-6 alquil; C1-6 alquil sustituido con aril y C3-10 cicloalquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquiloxi C1-6 alquiloxi; 5 C1-6 alquilcarbonil;

C1-6 alquiloxicarbonil; C1-6 alquilsulfonil; ciano C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquil;

hidroxi C1-6 alquiloxi; hidroxi C1-6 alquilamino; amino C1-6 alquiloxi;

di(C1-6 alquil) aminocarbonil; di(hidroxi C1-6 alquil) amino; (aril) (C1-6 alquil) amino;

di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquiloxi; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino;

di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino C1-6 alquil; arilsulfonil; arilsulfonilamino;

ariloxi; ariloxi C1-6 alquil; aril C2-6 alquenodiil; di(C1-6 alquil) amino;

di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino;

di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

di(C1-6 alquil) amino C1-6 5 alquil (C1-6 alquil) amino;

di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino;

aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino;

di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; ciano; tiofenil;

tiofenil sustituido con di(C1-6 alquil) amino C1-6) alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil,

di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil, C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil,

hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil,

hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil,

di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil,

C1-6 alquiloxipiperidinil, C1-6 alquiloxipiperidinil C1-6 alquil, morfolinil C1-6 alquil,

hidroxi C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; o di(hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

furanil; furanil sustituido con hidroxi C1-6 alquil; benzofuranil; imidazolil;

oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C1-6 alquil; C1-6 alquiltriazolil; tetrazolil;

pirrolidinil; pirrolil; piperidinil C1-6 alquiloxi; morfolinil; C1-6 alquilmorfilinil;

morfolinil C1,6 alquiloxi;

morfolinil C1,6 alquil; morfolinil C1-6 alquilamino;

morfolinil C1,6 alquilamino C1-6 alquil; piperazinil; C1-6 alquilpiperazinil;

C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquiloxi; piperazinil C1-6 alquil;

naftalenilsulfonilpiperazinil; naftalenilsulfonilpiperidinil; naftalenilsulfonil;

C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino;

C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinilsulfonil;

aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil;

aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil;

di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquilpiperazinil;

hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; C1-6 alquiloxipiperidinil;

C1-6 alquiloxipiperidinil C1-6 alquil; piperidinilamino C1-6 alquilamino;

piperidinilamino C1-6 alquilamino C1-6 alquil;

(C1-6 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino;

(C1-6 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino C1-6 alquil;

hidroxi C1-6 alquiloxi C1-6 alquilpiperazinil;

hidroxi C1-6 alquiloxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil;

(hidroxi C1-6 alquil) (C1-6 alquil) amino; (hidroxi C1-6 alquil) (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

hidroxi C1-6 alquilamino C1-6 alquil; di(hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquil;

pirrolidinil C1-6 alquil; pirrolidinil C1-6 alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes elegidos a partir de C1-6 alquil o trihalo C1-6 alquil;

piridinil; piridinil sustituido con C1-6 alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil;

tetrahidropirimidinilpiperazinil; tetrahidropirimidinilpiperazinil C1-6 alquil;

quinolinil; indol; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente a partir de halo,

amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi,

hidroxi C1-4 alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxi C1-4 alquiloxi,

C1-4 alquilsulfonil, C1-4 alquiloxi, C1-4 alquiloxicarbonil,

amino C1-4 alquiloxi, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquiloxi, di(C1-4 alquil) amino,

di(C1-4 alquil) aminocarbonil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil amino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino, di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil (C1-4 alquil) amino,

di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino,

aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino,

di(C1-4 alquil) aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino C1-6 alquil, ciano,

piperidinil C1-4 alquiloxi, pirrolidinil C1-4 alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil,

aminosulfonilpiperazinil C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) aminosulfonilpiperazinil,

di(C1-4 alquil) sulfonilpiperazinil C1-4 alquil, hidroxi C1-4 alquilpiperazinil,

hidroxi C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquiloxipiperidinil,

C1-4 alquiloxipiperidinil C1-4 alquil, hidroxi C1-4 alquiloxi C1-4 alquilpiperazinil,

hidroxi C1-4 alquiloxi C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquil,

(hidroxi C1-4 alquil) (C1-4 alquil) amino, (hidroxi C1-4 alquil) (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,

di(hidroxi C1-4 alquil) amino, di(hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, furanil, furanil sustituido con -CH=CH-CH=CH-,

pirrolidinil C1-4 alquil, pirrolidinil C1-4 alquiloxi, morfolinil, morfolinil C1-4 alquiloxi, morfolinil C1-4 alquil,

morfolinil C1-4 alquilamino, morfolinil C1-4 alquilamino C1-4 alquil, piperazinil,

C1-4 alquilpiperazinil, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquiloxi, piperazinil C1-4 alquil,

C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquil, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquilamino,

C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquilamino C1-6 alquil, tetrahidropirimidinilpiperazinil,

tetrahidropirimidinilpiperazinil C1-4 alquil, piperidinilamino C1-4 alquilamino,

piperidinilamino C1-4 alquilamino C1-4 alquil,

(C1-4 alquilpiperidinil) (Hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino,

(C1-4 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino C1-4 alquil,

piridinil C1-4 alquiloxi,

hidroxi C1-4 alquilamino, hidroxi C1-4 alquilamino C1-4 alquil,

di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino, aminotiadiazolil,

aminosulfonilpiperazinil C1-4 alquiloxi, o tiofenil C1-4 alquilamino;

pudiendo ser cada R5 y R6 colocado sobre el nitrógeno en sustitución del hidrógeno;

aril es, en lo que antecede, fenil o fenil sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente cada uno de ellos a partir de halo, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil, ciano o hidroxicarbonil.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/002514.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: MEERPOEL, LIEVEN, VERDONCK, MARC GUSTAAF CELINE, DYATKIN, ALEXEY, B., VAN BRANDT,SVEN FRANCISCUS ANNA, ROUX,BRUNO, ANGIBAUD,PATRICK,RENE, TEN HOLTE,PETER, PILATTE,Isabelle Noelle C.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 11 de Marzo de 2003.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D207/09 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D207/14 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/58 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
  • C07D213/78 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D217/02 C07D […] › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas.
  • C07D239/42 C07D […] › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › Un átomo de nitrógeno (radicales nitro C07D 239/30).
  • C07D295/155 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › en que los átomos de nitrógeno del ciclo y los átomos de carbono tienen tres enlaces a heteroátomos separados por carbociclos o por cadenas carbonadas interrumpidas por carbociclos.
  • C07D295/26 C07D 295/00 […] › Atomos de azufre.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/04 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D471/10 C07D 471/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D513/04 C07D […] › C07D 513/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por los grupos C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 499/00 - C07D 507/00. › Sistemas orto-condensados.
  • C12Q1/48 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que interviene una transferasa.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4545 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D207/14 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C12Q1/34 C12Q 1/00 […] › en los que interviene una hidrolasa.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4545 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pipamperona, anabasina.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D207/14 C07D 207/00 […] › Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
  • C07D211/58 C07D 211/00 […] › unidos en posición 4.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D403/04 C07D 403/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C12Q1/34 C12Q 1/00 […] › en los que interviene una hidrolasa.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2371632_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad enzimática de inhibición de la desacetilasa de histona (HDAC). La misma se refiere además a procedimientos para su preparación, a composiciones que incluyen a los mismos, así como también a su uso, tanto in vitro como in vivo, para inhibir la HDAC y como medicina, por ejemplo como medicina para inhibir afecciones proliferativas, tales como el cáncer y la psoriasis. En todas las células eucarióticas, el ADN genómico presente en la cromatina se asocia con histonas para formar nucleosomas. Cada nucleosoma consiste en una octámero proteico formado por dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4. El ADN se arrolla alrededor de este núcleo de proteína, con los aminoácidos básicos de las histonas interactuando con los grupos fosfato del ADN cargados negativamente. La modificación posttransaccional más común de estas histonas del núcleo es la acetilación reversible de los -amino de residuos de lisina conservados de terminal N, altamente básicos. El estado estable de acetilación de histona está establecido por el equilibrio dinámico entre la(s) acetiltransferasa(s) de histona y la(s) desacetilasa(s) de histona competentes, mencionadas en la presente memora como HDAC. La acetilación y desacetilación de histona ha estado enlazada durante mucho tiempo al control transcripcional. La reciente clonación de genes que codifican diferentes acetiltransferasas de histona y desacetilasas de histona, proporcionaron una posible explicación respecto a la relación entre la acetilación de histona y el control transcripcional. La acetilación reversible de histonas puede dar como resultado la remodelación de la cromatina, y como tal, actuar como mecanismo de control para la transcripción de g4en. En general, la hiperacetilación de histonas facilita la expresión de gen, mientras que la desacetilación de histona está correlacionada con la represión transcripcional. Se ha demostrado que las acetiltransferasas de histona actúan como co-activadores transcripcionales, mientras que se ha encontrado que las desacetilasas de histona pertenecen a vías de represión transcripcional. El equilibrio dinámico entre la acetilación y la desacetilación de histona es esencial para el crecimiento de la célula. La inhibición de la desacetilasa de histona da como resultado una detención del ciclo de la célula, una diferenciación celular, apoptosis e inversión del fenotipo transformado. Por lo tanto, los inhibidores de HDAC pueden tener un gran potencial terapéutico en el tratamiento de enfermedades o afecciones proliferativas de las células (Marks et al., Nature Reviews: Cáncer 1: 194-202, 2001). El estudio de inhibidores de desacetilasas de histona (HDAC) indica que, en efecto, estas enzimas juegan un importante papel en la proliferación y diferenciación celular. El inhibidor Trichostatin A (TSA) provoca la detención del ciclo celular en ambas fases G1 y G2, revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas de células, e induce la diferenciación de células de leucemia de Friend y otras. El TSA (y el ácido suberoilanilida hidroxámico SAHA) han sido descritos como inhibidores del crecimiento celular, inducen diferenciación terminal, e impiden la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401: 188-193, 1999). El Trichostatin A ha sido descrito como útil en el tratamiento de fibrosis, por ejemplo fibrosis de hígado y cirrosis de hígado. (Geerts et al., solicitud de Patente Europea EP 0 827 742, publicada el 11 de Marzo de 1998). La solicitud de Patente WO 01/38322 publicada el 31 de Mayo de 2001 divulga, entre otros inhibidores de desacetilasa de histona de fórmula general Cy-L 1 -Ar-Y 1 -C(O)-NH-Z, la provisión de composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones proliferativas de la célula. La solicitud de Patente WO 01/70675 publicada el 27 de Septiembre de 2001 divulga inhibidores de desacetilasa de histona de fórmula Cy 2 -Cy 1 -X-Y 1 -W y proporciona además composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades y afecciones proliferativas de la célula. El problema que debe ser resuelto consiste en proporcionar inhibidores de desacetilasa de histona con una alta actividad enzimática y que muestren también propiedades ventajosas tales como actividad celular y biodisponibilidad incrementada, con preferencia biodisponibilidad oral, y que tengan efectos colaterales pequeños o nulos. Los nuevos compuestos de la presente invención resuelven el problema descrito anteriormente. Los compuestos difieren de la técnica anterior en su estructura. Los compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad enzimática de inhibición de desacetilasa de histona in vitro. Los presentes compuestos tienen propiedades ventajosas con relación a la actividad celular y propiedades específicas con relación a la inhibición de la progresión del ciclo de la célula en ambos controles G1 y G2 (capacidad de inducción de p21). Los compuestos de la presente invención muestran buena estabilidad metabólica y una alta biodisponibilidad y, más en particular, muestran biodisponibilidad oral. Esta invención se refiere a compuestos de fórmula general (I): 2   las formas N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de las mismas, en la que: n es 0, 1, 2 ó 3, y cuando n es 0 entonces se busca un enlace directo; t es 0, 1, 2, 3 ó 4, y cuando t es 0 entonces se busca un enlace directo; R 1 es C(O)NH(OH); R 2 es hidrógeno, halo, hidroxy, amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil, di(C1-6 alquilamino) amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil; -L- es un enlace directo; cada R 3 representa independientemente un átomo de hidrógeno y un átomo de hidrógeno puede ser sustituido por un sustituyente elegido a partir de aril; R 4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi C1-6 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, aril C1-6 alquil, aminocarbonil, amino C1-6 alquil; aminocarbonil C1-6 alquil, hidroxicarbonil C1-6 alquil, hidroxiaminocarbonil, C1-6 alquiloxicarbonil, C1-6 alquilamino C1-6 alquil o di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; es un radical elegido a partir de: 3   4     en la que cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R 5 y R 6 se eligen independientemente a partir de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo C1-6 alquil; trihalo C1-6 alcoxi; C1-6 alquil; C1-6 alquil sustituido con aril y C3-10 cianoalquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquiloxi C1-6 alquiloxi; C1-6 alquilcarbonil; C1-6 alquiloxicarbonil; C1-6 alquilsulfonil; ciano C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquiloxi; hidroxi C1-6 alquilamino; amino C1-6 alquiloxi; di(C1-6 alquil) aminocarbonil; di(hidroxi C1-6 alquil) amino; (aril) (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquiloxi; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino C1-6 alquil; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxi C1-6 alquil; aril C2-6 alquenodiil; di(C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino; 6   di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino; aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C1-6 alquil) amino C1-6) alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil, di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil, C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil, C1-6 alquiloxipiperidinil, C1-6 alquiloxipiperidinil C1-6 alquil, morfolinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; o di(hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; furanil; furanil sustituido con hidroxi C1-6 alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C1-6 alquil; C1-6 alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; piperidinil C1-6 alquiloxi; morfolinil; C1-6 alquilmorfilinil; morfolinil C1,6 alquiloxi; morfolinil C1,6 alquil; morfolinil C1-6 alquilamino; morfolinil C1,6 alquilamino C1-6 alquil; piperazinil; C1-6 alquilpiperazinil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquiloxi; piperazinil C1-6 alquil; naftalenilsulfonilpiperazinil; naftalenilsulfonilpiperidinil; naftalenilsulfonil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil; aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil; di(C1-6... 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Reivindicaciones:

las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en el que : n es 0, 1, 2 ó 3, y cuando n es 0, entonces se busca un enlace directo; t es 0, 1, 2, 3 ó 4, y cuando t es 0, entonces se busca un enlace directo; R 1 es C(O)NH(OH); R 2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil, di(C1-6 alquil) amino, hidroxiamino o naftalenilsulfonilpirazinil; -L- es un enlace directo; cada R 3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, y un átomo de hidrógeno puede ser sustituido por un sustituyente elegido a partir de aril; R 4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi C1-6 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, aril C1-6 alquil, aminocarbonil, hidroxicarbonil, amino C1-6 alquil, aminocarbonil C1-6 alquil, hidroxicarbonil C1-6 alquil, hidroxiaminocarbonil, C1-6 alquiloxicarbonil, C1-6 alquilamino C1-6 alquil o di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; 42   43   en la que cada s es independientemente 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; cada R 5 y R 6 se eligen independientemente a partir de hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo C1-6 alquil; trihalo C1-6 alcoxi; C1-6 alquil; C1-6 alquil sustituido con aril y C3-10 cicloalquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquiloxi C1-6 alquiloxi; C1-6 alquilcarbonil; C1-6 alquiloxicarbonil; C1-6 alquilsulfonil; ciano C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquiloxi; hidroxi C1-6 alquilamino; amino C1-6 alquiloxi; di(C1-6 alquil) aminocarbonil; di(hidroxi C1-6 alquil) amino; (aril) (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquiloxi; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino; 44   di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino C1-6 alquil; arilsulfonil; arilsulfonilamino; ariloxi; ariloxi C1-6 alquil; aril C2-6 alquenodiil; di(C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino; aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino; di(C1-6 alquil) aminosulfonilamino (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; ciano; tiofenil; tiofenil sustituido con di(C1-6 alquil) amino C1-6) alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil, di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil, C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil, di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil, C1-6 alquiloxipiperidinil, C1-6 alquiloxipiperidinil C1-6 alquil, morfolinil C1-6 alquil, hidroxi C1-6 alquil (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; o di(hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; furanil; furanil sustituido con hidroxi C1-6 alquil; benzofuranil; imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C1-6 alquil; C1-6 alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; piperidinil C1-6 alquiloxi; morfolinil; C1-6 alquilmorfilinil; morfolinil C1,6 alquiloxi; morfolinil C1,6 alquil; morfolinil C1-6 alquilamino; morfolinil C1,6 alquilamino C1-6 alquil; piperazinil; C1-6 alquilpiperazinil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquiloxi; piperazinil C1-6 alquil; naftalenilsulfonilpiperazinil; naftalenilsulfonilpiperidinil; naftalenilsulfonil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino; C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquilamino C1-6 alquil; C1-6 alquilpiperazinilsulfonil; aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquiloxi; aminosulfonilpiperazinil; aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil; di(C1-6 alquil) aminosulfonilpiperazinil C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquilpiperazinil; hidroxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; C1-6 alquiloxipiperidinil; C1-6 alquiloxipiperidinil C1-6 alquil; piperidinilamino C1-6 alquilamino; piperidinilamino C1-6 alquilamino C1-6 alquil; (C1-6 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino; (C1-6 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquilamino C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquiloxi C1-6 alquilpiperazinil; hidroxi C1-6 alquiloxi C1-6 alquilpiperazinil C1-6 alquil; (hidroxi C1-6 alquil) (C1-6 alquil) amino; (hidroxi C1-6 alquil) (C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; hidroxi C1-6 alquilamino C1-6 alquil; di(hidroxi C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; pirrolidinil C1-6 alquil; pirrolidinil C1-6 alquiloxi; pirazolil; tiopirazolil; pirazolil sustituido con dos sustituyentes elegidos a partir de C1-6 alquil o trihalo C1-6 alquil; piridinil; piridinil sustituido con C1-6 alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; tetrahidropirimidinilpiperazinil; tetrahidropirimidinilpiperazinil C1-6 alquil; quinolinil; indol; fenil; fenil sustituido con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente a partir de halo, amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, hidroxi C1-4 alquil, trifluorometil, trifluorometiloxi, hidroxi C1-4 alquiloxi, C1-4 alquilsulfonil, C1-4 alquiloxi, C1-4 alquiloxicarbonil, amino C1-4 alquiloxi, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquiloxi, di(C1-4 alquil) amino, di(C1-4 alquil) aminocarbonil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil amino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino, di(C1-4 alquil) amino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil (C1-4 alquil) amino, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquil (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino, aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino, di(C1-4 alquil) aminosulfonilamino (C1-4 alquil) amino C1-6 alquil, ciano, piperidinil C1-4 alquiloxi, pirrolidinil C1-4 alquiloxi, aminosulfonilpiperazinil, aminosulfonilpiperazinil C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) aminosulfonilpiperazinil, di(C1-4 alquil) sulfonilpiperazinil C1-4 alquil, hidroxi C1-4 alquilpiperazinil, hidroxi C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquiloxipiperidinil, C1-4 alquiloxipiperidinil C1-4 alquil, hidroxi C1-4 alquiloxi C1-4 alquilpiperazinil, hidroxi C1-4 alquiloxi C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquil, (hidroxi C1-4 alquil) (C1-4 alquil) amino, (hidroxi C1-4 alquil) (C1-4 alquil) amino C1-4 alquil,   di(hidroxi C1-4 alquil) amino, di(hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquil, furanil, furanil sustituido con CH=CH-CH=CH-, pirrolidinil C1-4 alquil, pirrolidinil C1-4 alquiloxi, morfolinil, morfolinil C1-4 alquiloxi, morfolinil C1-4 alquil, morfolinil C1-4 alquilamino, morfolinil C1-4 alquilamino C1-4 alquil, piperazinil, C1-4 alquilpiperazinil, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquiloxi, piperazinil C1-4 alquil, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquil, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquilamino, C1-4 alquilpiperazinil C1-4 alquilamino C1-6 alquil, tetrahidropirimidinilpiperazinil, tetrahidropirimidinilpiperazinil C1-4 alquil, piperidinilamino C1-4 alquilamino, piperidinilamino C1-4 alquilamino C1-4 alquil, (C1-4 alquilpiperidinil) (Hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino, (C1-4 alquilpiperidinil) (hidroxi C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino C1-4 alquil, piridinil C1-4 alquiloxi, hidroxi C1-4 alquilamino, hidroxi C1-4 alquilamino C1-4 alquil, di(C1-4 alquil) amino C1-4 alquilamino, aminotiadiazolil, aminosulfonilpiperazinil C1-4 alquiloxi, o tiofenil C1-4 alquilamino; pudiendo ser cada R 5 y R 6 colocado sobre el nitrógeno en sustitución del hidrógeno; aril es, en lo que antecede, fenil o fenil sustituido con uno o más sustituyentes elegidos independientemente cada uno de ellos a partir de halo, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil, ciano o hidroxicarbonil. 2.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en el que n es 1 ó 2; t es 0, 1, 2 ó 4; cada Q es R 1 es C(O)NH(OH); R 2 es hidrógeno o nitro; -L- es un enlace directo; R 4 es hidrógeno; es un radical elegido a partir de (a-1), (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-11), (a-18), (a-20), (a-21), (a-32), (a- 33), (a-47) o (a-51); cada s es independientemente 0, 1, 2 ó 4; cada R 5 y R 6 se eligen independientemente a partir de hidrógeno, halo; trihalo C1-6 alquil; C1-6 alquil; C1-6 alquil sustituido con aril y C3-10 cicloalquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquilcarbonil; benzofuranil; naftalenilsulfonil; piridinil sustituido con ariloxi; fenil, o fenil sustituido con un sustituyente elegido independientemente a partir de hidroxi C1-4 alquil, o morfolinil C1-4 alquil. 3.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en el que t es 1, 2, 3 ó 4; R 1 es C(O)NH(OH); R 2 es hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, trifluorometil o di(C1-6 alquil) amino; -L- es un enlace directo; R 4 es hidrógeno, hidroxi, amino, hidroxi C1-6 alquil, C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi, aril C1-6 alquil, aminocarbonil, amino C1-6 alquil, C1-6 alquilamino C1-6 alquil, o di(C1-6 alquil) amino C1-6 alquil; es un radical elegido a partir de (a-1), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-7), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), (a-12), (a-13), (a-14), (a-15), (a-16), (a-17), (a-18), (a-19), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-32), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-37), (a-38), (a-39), (a-40), (a-41), (a-42), (a-44), (a-45), (a-46), (a-47), (a-48) y (a-51); cada s es independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4; R 5 es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo C1-6 alquil; trihalo C1-6 alquiloxi; C1-6 alquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquilcarbonil; C1-6 alquiloxicarbonil; C1-6 alquilsulfonil; hidroxi C1-6 alquil; ariloxi; di(C1-6 alquil) amino; ciano; Tiofenil; furanil; furanil sustituido con hidroxi C1-6 alquil; benzofuranil; Imidazolil; oxazolil; oxazolil sustituido con aril y C1-6 alquil; C1-6 alquiltriazolil; tetrazolil; pirrolidinil; pirrolil; morfolinil; C1-6 alquilmorfilinil; piperazinil; C1-6 alquilpiperazinil; hidroxi C1-6 alquilpiperazinil; C1-6 alquiloxipiperidinil; pirazolil; pirazolil sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos a partir de C1-6 alquil o trihalo C1-6 alquil; piridinil; piridinil sustituido con C1-6 alquiloxi, ariloxi o aril; pirimidinil; quinolinil; indol; 46   fenil o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente a partir de halo; C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi o trifluorometil; R 6 es hidrógeno; halo; hidroxi; amino; nitro; trihalo C1-6 alquil; trihalo C1-6 alquiloxi; C1-6 alquil; C1-6 alquiloxi; C1-6 alquilcarbonil; C1-6 alquiloxicarbonil; C1-6 alquilsulfonil; hidroxi C1-6 alquil; ariloxi; di(C1-6 alquil) amino; ciano; Piridinil; fenil o fenil sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente a partir de halo; C1-6 alquil, C1-6 alquiloxi o trifluorometil. 4.- Un compuesto según se reivindica en las reivindicaciones 1 y 2, en el que n es 1; t es 0 ó 1; cada Q es cada X es nitrógeno; cada Y es nitrógeno; R 1 representa independientemente C(O)NH(OH); R 2 es nitrógeno; cada Y es nitrógeno; R 1 es C(O)NH(OH); R 2 es hidrógeno; -L- es un enlace directo; cada R 3 representa independientemente un átomo de hidrógeno; R 4 es hidrógeno; un radical elegido a partir de (a-6), (a-11), (a-20), (a-47) o (a-51); cada s es independientemente 0, 1 ó 4; y cada R 5 y R 6 se eligen independientemente a partir de hidrógeno; C1-6 alquil; C1-6 alquiloxi; naftalenilsulfonil; o fenil sustituido con hidroxi C1-4 alquil, o morfolinil C1-4 alquil. 5.- Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 y 4 elegido a partir de los compuestos núm. 3, núm. 4, núm. 8, núm. 5, núm. 7, núm. 6 y núm. 9. Nº 3 Nº 8 Nº 7 Nº 9 6.- Una composición farmacéutica que comprende portadores farmacéuticamente aceptables y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el reivindicado en las reivindicaciones 1 a 5. 47 Nº 4 Nº 5 Nº 6   7.- Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 6, en el que se mezclan íntimamente los portadores farmacéuticamente aceptables y un compuesto como el reivindicado en las reivindicaciones 1 a 5. 8.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso como medicina. 9.- Uso de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas. 10.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1, que se caracteriza por hacer reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (II) con un ácido apropiado, tal como por ejemplo, ácido trifluoro acético, produciendo un ácido hidroxámico de fórmula (I-a), en el que R 1 es C(O)NH(OH) 11.- Un método de detección o de identificación de una HDAC en una muestra biológica, que comprende detectar o medir la formación de un complejo entre un compuesto etiquetado como el definido en la reivindicación (I) y una HDAC. 12.- Una combinación de un agente anti-cáncer y un inhibidor de HDAC como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 48

 

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