Derivados de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-5-(3-hidroxipropinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de NIK para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo,

donde

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR1aR1b, -OH y -OC1-4alquilo;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, Het1, Het2 y fenilo;

-C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquilo; Het1; Het2; y fenilo; donde

los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

R1a, R1b, R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

Het1 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo;

Het2 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un C3-6cicloalquilo o un grupo Het3;

donde Het3 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo;

o Het3 es 2-oxo-3-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halo; C3-6cicloalquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y ciano;

R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; ciano; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR5aR5b, -OH, -OC1- 4alquilo, C3-6cicloalquilo, y Het4; C3-6cicloalquilo; y -C(=O)-NR5cR5d; donde

R5a y R5b se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; y R5c y R5d se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het5; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR5xR5y, -OH y -OC1-4alquilo;

Het4 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

Het5 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R5x y R5y se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; o

R5c y R5d junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo Het6; donde Het6 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo; -OC1-4alquilo; y C1- 4alquilo sustituido con un -OH;

R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; ciano; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un -OH; C1-6alquilo sustituido con un NH2; -C1-6alquiloxiC1-4alquilo; -C1- 6alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6alquilo; -OC1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; -OC1-6alquilo sustituido con un sustituyente Het7; -OC2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por - NR6cR6d, -OH, y -OC1-4alquilo; y -C(=O)-NR6aR6b; donde

R6a, R6c y R6d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; y

R6b se selecciona entre hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquiloxiC1-4alquilo y C2-4alquilNR6xR6y; o

R6a y R6b, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R6x es hidrógeno o C1-4alquilo y R6y es C1-4alquilo; y

Het7 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo, ciano, -OC1-4alquilo, -NHC1-4alquilo, -NH-C(=O)-C1- 4alquilo y -C(=O)-NR7aR7b; donde

R7a y R7b se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con un -OC1-4alquilo; C1-6alquilo sustituido con un ciano;

-CH2-C(=O)NR8aR8b; y C2-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por

(i) flúor,

(ii) -NR8aR8b,

(iii) -NR8cC(=O)R8d,

(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)OR8e,

(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(vii) -NR8cS(=O)2R8d,

(viii) -OR8f,

(ix) -OC(=O)NR8aR8b,

(x) -C(=O)NR8aR8b,

40 (xi) -SR8e,

(xii) -S(O)2R8d, y

(xiii) -S(O)2NR8aR8b; donde

R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2- 6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo;

R8d se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquilo, Het10 y Het11; y C3-6cicloalquilo;

R8e se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre - NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo;

donde R8x y R8y se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

R8g y R8h se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo y C2-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo;

y

Het8 es un heterociclilo, unido a través de cualquier átomo de carbono disponible, seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, -C(=O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con un C3-6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo;

Het9 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y - OC1-4alquilo;

o Het9 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

o Het9 se selecciona del grupo formado por

**(Ver fórmula)**

Het10 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

Het11 se selecciona del grupo formado por

**(Ver fórmula)**

Het12 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 1-azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo y - OC1-4alquilo;

R9 es hidrógeno;

o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2014/058361.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: PRICE, STEPHEN, MONTANA, JOHN GARY, HYND,George, MACLEOD,CALUM, TISSELLI,PATRIZIA, MANN,SAMUEL EDWARD, PANCHAL,TERRY AARON, KULAGOWSKI,JANUSZ.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2773138_T3.pdf

 

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