Derivados de 3-(2-aminopirimidin-4-il)-5-(3-hidroxipropinil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como inhibidores de NIK para el tratamiento del cáncer.

Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo,

donde

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR1aR1b, -OH y -OC1-4alquilo;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR2aR2b, -OH, -OC1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, Het1, Het2 y fenilo;

-C(=O)-NR2cR2d; C3-6cicloalquilo; Het1; Het2; y fenilo; donde

los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

R1a, R1b, R2a, R2b, R2c y R2d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

Het1 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo;

Het2 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por tienilo, tiazolilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran unidos forman un C3-6cicloalquilo o un grupo Het3;

donde Het3 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1- 4alquilo;

o Het3 es 2-oxo-3-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halo; C3-6cicloalquilo; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y C1-4alquiloxi sustituido con uno o más sustituyentes flúor;

R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; C1-4alquilo; C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; y ciano;

R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; ciano; C1-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por -NR5aR5b, -OH, -OC1- 4alquilo, C3-6cicloalquilo, y Het4; C3-6cicloalquilo; y -C(=O)-NR5cR5d; donde

R5a y R5b se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; y R5c y R5d se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het5; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR5xR5y, -OH y -OC1-4alquilo;

Het4 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

Het5 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R5x y R5y se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno y C1-4alquilo; o

R5c y R5d junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo Het6; donde Het6 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperazinilo y morfolinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo; -OC1-4alquilo; y C1- 4alquilo sustituido con un -OH;

R6 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; halógeno; ciano; C1-6alquilo; C1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; C1-6alquilo sustituido con un -OH; C1-6alquilo sustituido con un NH2; -C1-6alquiloxiC1-4alquilo; -C1- 6alquil-C(=O)-NR6aR6b; -OC1-6alquilo; -OC1-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor; -OC1-6alquilo sustituido con un sustituyente Het7; -OC2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por - NR6cR6d, -OH, y -OC1-4alquilo; y -C(=O)-NR6aR6b; donde

R6a, R6c y R6d se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo; y

R6b se selecciona entre hidrógeno, C1-4alquilo, C2-4alquiloxiC1-4alquilo y C2-4alquilNR6xR6y; o

R6a y R6b, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo y azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R6x es hidrógeno o C1-4alquilo y R6y es C1-4alquilo; y

Het7 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

R7 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo, ciano, -OC1-4alquilo, -NHC1-4alquilo, -NH-C(=O)-C1- 4alquilo y -C(=O)-NR7aR7b; donde

R7a y R7b se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

R8 se selecciona del grupo formado por hidrógeno; -C(=O)-NR8gR8h; Het8; C1-6alquilo opcionalmente sustituido con Het9; -C(=O)-Het12; C3-6cicloalquilo opcionalmente sustituido con un -OC1-4alquilo; C1-6alquilo sustituido con un ciano;

-CH2-C(=O)NR8aR8b; y C2-6alquilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por

(i) flúor,

(ii) -NR8aR8b,

(iii) -NR8cC(=O)R8d,

(iv) -NR8cC(=O)NR8aR8b,

(v) -NR8cC(=O)OR8e,

(vi) -NR8cS(=O)2NR8aR8b,

(vii) -NR8cS(=O)2R8d,

(viii) -OR8f,

(ix) -OC(=O)NR8aR8b,

(x) -C(=O)NR8aR8b,

40 (xi) -SR8e,

(xii) -S(O)2R8d, y

(xiii) -S(O)2NR8aR8b; donde

R8a, R8b, R8c y R8f se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno; C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2- 6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo;

R8d se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre -NR8xR8y, -OH, -OC1-4alquilo, Het10 y Het11; y C3-6cicloalquilo;

R8e se selecciona del grupo formado por C1-6alquilo, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre Het10 y Het11; C3-6cicloalquilo; y C2-6alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre - NR8xR8y, -OH, y -OC1-4alquilo;

donde R8x y R8y se seleccionan en forma independiente entre sí entre hidrógeno y C1-4alquilo;

R8g y R8h se seleccionan en forma independiente entre sí del grupo formado por hidrógeno, C1-4alquilo y C2-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo;

y

Het8 es un heterociclilo, unido a través de cualquier átomo de carbono disponible, seleccionado del grupo formado por piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, -C(=O)-C1-4alquilo, C1-4alquilo, C3- 6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con un C3-6cicloalquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y C1-4alquilo sustituido con un -OC1-4alquilo;

Het9 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, C1-4alquilo, C1-4alquilo sustituido con uno o más sustituyentes flúor, y - OC1-4alquilo;

o Het9 es un heteroarilo seleccionado del grupo formado por oxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

o Het9 se selecciona del grupo formado por

**(Ver fórmula)**

Het10 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, azetidinilo y oxetanilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un C1-4alquilo;

Het11 se selecciona del grupo formado por

**(Ver fórmula)**

Het12 es un heterociclilo seleccionado del grupo formado por 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo y 1-azetidinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre C1-4alquilo y - OC1-4alquilo;

R9 es hidrógeno;

o una sal aceptable farmacéuticamente o un solvato del mismo.