Moduladores de LXR.

Un compuesto que tiene la fórmula I:

en la que

R1 se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido,

heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilosustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilosustituido o no sustituido, cicloalquinilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido,cicloalquilalquilo sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;

R2 es hidrógeno;

R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido,alquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, o C(J)OR30;

R4 es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, haluro, cianuro, cianato,tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, C(J)R30, C(J)NR31R32, CH2NR31R32, CH2OR31, CR30≥CR31R32,NO2 o NR31R32;

R5 es aralquilo sustituido o no sustituido, o heteroaralquilo sustituido o no sustituido, estando R5 opcionalmentesustituido con uno o más grupos seleccionados de entre Q3, siendo Q3 el grupo que consiste en alquilo,haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio,ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo,arilcarbonilo, alquilalquelendioxi y dialquilalquelendioxi;

R30 es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido,heterociclilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilalquilo no sustituido, arilo no sustituido,heteroarilo no sustituido, aralquilo no sustituido o heteroaralquilo no sustituido;

R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo nosustituido, cicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilalquilono sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, aralquilo no sustituido, heteroaralquilo no sustituido oC(J)R35; o R31 y R32, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo no sustituido, unanillo heterocíclico no sustituido o un anillo heteroarilo no sustituido.

Moduladores de LXR

Campo de la invención Se proporcionan compuestos, composiciones y procedimientos para la modulación de la actividad de los receptores X hepáticos (LXR) . En particular, se proporcionan derivados de piridona para modular la actividad de los LXR.

Antecedentes de la invención

Receptores Nucleares Los receptores nucleares son una superfamilia de proteínas reguladoras que están relacionadas estructural y funcionalmente y son receptores de, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroideas (véase, por ejemplo, Evans (1988) Science 240: 889-895) . Estas proteínas se unen a elementos de acción en cis en los promotores de sus genes diana y modulan la expresión génica como respuesta a ligandos para los receptores.

Los receptores nucleares se pueden clasificar basándose en sus propiedades de unión al ADN (véase, por ejemplo, Evans, supra y Glass (1994) Endocr. Rev. 15: 391-407) . Por ejemplo, una clase de receptores nucleares incluye los receptores de glucocorticoides, estrógenos, andrógenos, progestina y mineralocorticoides que se unen en forma de homodímeros a elementos de respuesta a hormonas (HRE) organizados como repeticiones invertidas (véase, por ejemplo, Glass, supra) . Una segunda clase de receptores, incluyendo los activados por ácido retinoico, hormona tiroidea, vitamina D3, ácidos grasos/proliferadores de peroxisomas (es decir, receptores activados por proliferadores de peroxisomas o PPAR) y ecdisona, se unen a los HRE en forma de heterodímeros con una pareja en común, los receptores X retinoides (es decir, RXR, también conocidos como los receptores de ácido retinoico 9-cis; véase, por ejemplo, Levin et al., (1992) Nature 355: 359-361 y Heyman et al., (1992) Cell 68: 397-406) .

Los RXR tienen el rasgo único entre los receptores nucleares de unirse al ADN en forma de homodímeros, y se requieren para unirse al ADN como pareja heterodimérica de una serie de receptores nucleares adicionales (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., (1995) Cell 83: 841-850) . Los últimos receptores, denominados subfamilia de receptores nucleares de clase II, incluyen muchos que se han establecido o implicado como importantes reguladores de la expresión génica. Hay tres genes RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., (1992) Genes Dev. 6: 329-344) , que codifican para RXR!, -∀ y -#, siendo todos ellos capaces de heterodimerizarse con cualquiera de los receptores de clase II, a pesar de que parece haber preferencia por subtipos de RXR distintos por parte de las parejas de receptores in vivo (véase, por ejemplo, Chiba et al., (1997) Mol. Cell. Biol 17: 3013-3020) . En el hígado adulto, RXR! es el más abundante de los tres RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., (1992) Genes Dev. 6: 329-344) , lo que sugiere que podría tener un papel destacado en las funciones hepáticas que implican la regulación por parte de los receptores nucleares de clase II. Véase también, Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol. 20: 4436-4444.

Receptores nucleares huérfanos En la superfamilia de receptores nucleares de proteínas reguladoras, se incluyen receptores nucleares para los que se conoce el ligando y los que carecen de ligandos conocidos. Los receptores nucleares que pertenecen a esta última categoría se denominan receptores nucleares huérfanos. La búsqueda de activadores de receptores huérfanos ha conducido al descubrimiento de vías de señalización previamente desconocidas (véase, por ejemplo, Levin et al., (1992) , supra y Heyman et al., (1992) , supra) . Por ejemplo, se ha informado de que los ácidos biliares, que están implicados en procedimientos fisiológicos tales como el catabolismo del colesterol, son ligandos para el receptor X farnesoide (FXR) .

Como se sabe que los productos del metabolismo intermediario actúan como reguladores de la transcripción en bacterias y levaduras, dichas moléculas pueden realizar funciones similares en organismos superiores (véase, por ejemplo, Tomkins (1975) Science 189: 760-763 y O'Malley (1989) Endocrinology 125: 1119-1120) . Por ejemplo, una vía biosintética en eucariotas superiores es la vía del mevalonato, que conduce a la síntesis de colesterol, ácidos biliares, porfirina, dolicol, ubiquinona, carotenoides, retinoides, vitamina D, hormonas esteroides y proteínas farnesiladas.

LXR y LXR∀

LXR! se encuentra predominantemente en el hígado, encontrándose a niveles más bajos en el riñón, intestino, bazo y tejido suprarrenal (véase, por ejemplo, Willy, et al., (1995) Gene Dev. 9 (9) : 1033-1045) . LXR∀ es ubicuo en los mamíferos, y se ha encontrado en casi todos los tejidos examinados. Los LXR son activados por ciertos derivados oxidados de origen natural del colesterol (véase, por ejemplo, Lehmann, et al., (1997) J. Biol. Chem. 272 (6) : 31373140) . LXR! es activado por oxicolesterol y promueve el metabolismo del colesterol (Peet et al., (1998) Cell 93: 693704) . Por lo tanto, los LXR parecen desempeñar un papel en, por ejemplo, el metabolismo del colesterol (véase, por ejemplo, Janowski, et al., (1996) Nature 383: 728-731) .

Receptores nucleares y enfermedades La actividad de los receptores nucleares ha estado implicada en diversas enfermedades y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 00/57915) , osteoporosis y deficiencia de vitaminas (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5 6.316.5103) , hiperlipoproteinemia (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 01/60818) , hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia y diabetes mellitus (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 01/82917) , aterosclerosis y cálculos biliares (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 00/37077) , trastornos de la piel y de las membranas mucosas (véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Nº 6.184.215 y 6.187.814, y la publicación de 10 solicitud de patente internacional Nº WO 98/32444) , acné (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 00/49992) y cáncer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 00/17334) . La actividad de los receptores nucleares, incluyendo LXR, FXR y PPAR, y los receptores nucleares huérfanos, se ha implicado en procesos fisiológicos que incluyen, pero sin limitación, la biosíntesis de ácidos biliares, el metabolismo o catabolismo del colesterol y la 15 modulación de la transcripción del gen colesterol 7!-hidroxilasa (CYP7A1) (véase, por ejemplo, Chiang et al., (2000)

J. Biol. Chem. 275: 10918-10924) , el metabolismo del HDL (véase, por ejemplo, Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem.

275: 39313-39317 y la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 01/03705) , así como el aumento de la salida de colesterol y el aumento de la expresión de la proteína transportadora de casetes de unión a ATP (ABC1) (véase, por ejemplo, la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 00/78972) .

Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos, composiciones y procedimientos de modulación de la actividad de los receptores nucleares, incluyendo LXR, FXR, PPAR y receptores nucleares huérfanos. Dichos compuestos son útiles en el tratamiento, la prevención o la mejoría de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos en los que está implicada la actividad de los receptores nucleares.

Sumario de la invención Se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y procedimientos para la modulación de la actividad de los receptores nucleares. En particular, se proporcionan compuestos para su uso en composiciones y procedimientos para la modulación de los receptores X hepáticos (LXR! y LXR∀) , FXR, PPAR y/o receptores nucleares huérfanos. En ciertas realizaciones, los compuestos son compuestos de piridona N-sustituidos. En una realización, los compuestos proporcionados en la presente memoria son agonistas de LXR. En otra realización, los compuestos proporcionados en la presente memoria son antagonistas de LXR. Los agonistas que presentan una baja eficacia son, en ciertas realizaciones, antagonistas.

Un aspecto de la invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I:

en la que R1 se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquinilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:

en la que R1 se selecciona de entre arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroaralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloalquinilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es hidrógeno;

R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, o C (J) OR30; R4 es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, haluro, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, C (J) R30, C (J) NR31R32, CH2NR31R32, CH2OR31, CR30=CR31R32, NO2 o NR31R32;

R5 es aralquilo sustituido o no sustituido, o heteroaralquilo sustituido o no sustituido, estando R5 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre Q3, siendo Q3 el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilalquelendioxi y dialquilalquelendioxi;

R30 es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, aralquilo no sustituido o heteroaralquilo no sustituido; R31 y R32 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterociclilo no sustituido, cicloalquilalquilo no sustituido, heterociclilalquilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, aralquilo no sustituido, heteroaralquilo no sustituido o C (J) R35; o R31 y R32, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo cicloalquilo no sustituido, un anillo heterocíclico no sustituido o un anillo heteroarilo no sustituido; J es O, S o NR40; R35 es hidrógeno, alquilo no sustituido, alquenilo no sustituido, alquinilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido,

heterociclilo no sustituido, arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, alcoxi no sustituido, aralcoxi no sustituido, alquilamino no sustituido, dialquilamino no sustituido, arilalquilamino no sustituido o diarilamino no sustituido; R40 es hidrógeno, alquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido; en la que, donde los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquileno, alquenileno, alquinileno, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, heteroaralquilo, heteroaralquenilo y

heteroaralquinilo de R1 y R3 están sustituidos, dicha sustitución es con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de entre Q1, donde Q1 es halo, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxialquilariloxi, hidroxiarilo, hidroxialquilarilo, hidroxicarbonilo, hidroxicarbonilalquilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2

enlaces triples, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, diarilo, hidroxiarilo, alquilarilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alquilaralquilo, heteroarilalquilo, trialquilsililo, dialquilarilsililo, alquildiarilsililo, triarilsililo, alquilideno, arilalquilideno, alquilcarbonilo, alquilarilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, aralcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilalquilo,

arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, diarilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, haloalcoxi, alcoxiariloxi, alquilariloxi, diariloxi, alquilariloxialquilo, alquildiariloxi, perfluoroalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, ariloxialcoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, heterocicliloxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquilheteroariloxi, alquilcicloalcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, aralcoxi, haloariloxi, heteroariloxi, alquilheteroariloxi, alcoxicarbonilheterocicliloxi,

alquilcarbonilariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, aralquilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, alcoxiariloxi, aralcoxicarboniloxi, ureido, alquilureido, arilureido, amino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, diarilaminoalquilo, alquilarilaminoalquilo, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, haloalquilarilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alquilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilo, ariloxicarbonilaminoalquilo, ariloxiarilcarbonilamino, ariloxicarbonilamino, alquilendioxialquilo, dialquilalquilendioxialquilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, azido, dialquilfosfonilo, alquilarilfosfonilo, diarilfosfonilo, alquiltio, ariltio, perfluoroalquiltio, hidroxicarbonilalquiltio, tiociano, isotiociano, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, diarilaminosulfonil o alquilarilaminosulfonilo; o dos grupos Q1, que sustituyen átomos en una disposición 1, 2 o 1, 3, forman juntos alquilenodioxi (es decir, -O- (CH2) z-O-) , tioalquilenoxi (es decir, -S- (CH2) ) z-O-)

o alquilenditioxi (es decir, -S- (CH2) ) z-S-) donde z es 1 o 2; y cada Q1 está independientemente sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente de Q2, donde Q2 es halo, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, hidroxi, oxo, tia, nitrilo, nitro, formilo, mercapto, amino, hidroxialquilo, hidroxiarilo, hidroxicarbonilo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, aminoalquilo, diaminoalquilo, alquenilo que contiene de 1 a 2 enlaces dobles, alquinilo que contiene de 1 a 2 enlaces triples, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, arilcarbonilalquilo, aminocarbonilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, alquilendioxi, amino, aminoalquilo, dialquilamino, arilamino, diarilamino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilamino, arilamino, diarilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilamino, arilcarbonilamino, alquiltio o ariltio.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es arilo sustituido o no sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es heteroarilo sustituido o no sustituido.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es heterociclilo sustituido o no sustituido.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es ciclohexilo sustituido, cilopentenilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, bencilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, furilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, indanilo sustituido o no sustituido, benzofurilo sustituido o no sustituido, benzotiofenilo sustituido o no sustituido, o indolilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están seleccionados cada unoindependientemente de entre uno o más Q1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es furilo sustituido o no sustituido, tienilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, piridinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, benzofurilo sustituido o no sustituido, benzotiofenilo sustituido o no sustituido, o indolilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están cada uno seleccionado independientemente de entre uno o más Q1.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 está sustituido con uno a cinco sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de entre Q1, donde Q1 es halo, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, nitro, hidroxi, amino, hidroxialquilo, hidroxialquilariloxi, hidroxiarilo, hidroxialquilarilo, hidroxicarbonilo, haloalquilo, alquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilaralquilo, alquilarilcarbonilo, heterociclil-carbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilariloxi, ariloxicarbonilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, aralcoxicarbonilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, alquilariloxi, alquilariloxialquilo, alquildiariloxi, ariloxialcoxi, aralcoxiariloxi, alquilarilcicloalquiloxi, alquilheteroariloxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, haloariloxi, alquilcarbonilariloxi, arilamino, alquilarilamino, aralquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, haloalquilcarbonilamino o ariltio; y cada Q1 no está sustituido o está sustituido además con Q2, que es alquilo, arilo, alcoxi, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, halo, ariloxi, aralcoxi, haloalquilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino o hidroxi.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 está sustituido con Q1, que está seleccionado de entre metilo, etilo, trifluorometilo, nitro, hidroxi, n-butiloxi, 3- (2-piperidinil) etoxi, metilcarbonilamino, etilaminocarbonilamino, cloro, bromo, bencilamino, metilfenoximetilo, trifluorometilcarbonilamino, metoxicarbonilo, fenoxi, ciano, n-butoxi, benzoxi, 1-piperidinilo, metoxi, hidroxicarbonilo, terc-butoxicarbonilpiperazinilcarbonilo, hidroximetilo, 1-piperidinilcarbonilo, fenilo, metilfenilo, dimetilamino, metilcarbonilamino, metoxifenoxi, metilfenoxi, piperidinilmetilo, bifenoxi, benzoxicarbonilo, piperazinilcarbonilo, bencilo, feniltio, clorofenoxi, metilbencilo, hidroximetilfenoxi, etoxicarbonilfenoxi, terc-butilmetilfenoxi, terc-butilbifenoxi, etilfenoxi, isopropilfenoxi, tercbutilfenoxi, N, N-fenilmetilamino, 3-metilfenil-1-amino, trifluorometilfenoxi, etilfenoxi, metilcarbonilfenoxi, tetrahidropiraniloxi, tetrahidronaftoxi, hidroxicarbonilfenoxi, benzoxifenoxi, ciclohexiloxi, indaniloxi, metoxicarbonilfenoxi, isopropilfenoxi, terc-butilfenoxi, N, N-dimetilaminofenoxi, metoxifenoxi, cianofenoxi, fluorofenoxi, benzoxifenoxi; trifluorometilfenoxi, bromofenoxi, 3, 5-ditrifluorometilfenoxi, metiltiofenoxi, indolilo, terc-butoxicarbonilpiperidiniloxi, hidroxifenoxi, pirimidinoxi y pirazinoxi.

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 tiene la fórmula II:

donde, q y r son cada uno independientemente un número entero de 0 a 5; n es un número entero de 0 a 4; X es O, S o NR’, donde R’ es alquilo, arilo o hidrógeno; Y es alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que X es O.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 1-ciclopentenilo, indanilo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 3metilfenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-etilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-nitrofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-n-butoxifenilo, 3-benciloxifenilo, 3- (2-piperidinil) etoxifenilo, 3-metilcarbonilaminofenilo, 3-etilaminocarbonilaminofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-bencilaminofenilo, 3- (3metil) fenoximetilfenilo, bencilo, 3-trifluorometilcarbonilaminofenilo, 3, 5-dimetilfenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, feniletilo, 4butoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 4-fenoxifenilo, 4-cianofenilo, 4-benzoxifenilo, 4- (1-piperidinil) fenilo, 4hidroxicarbonilfenilo, 4- (4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-ilcarbonil) fenilo, 4-hidroximetilfenilo, 4- (1piperidinilcarbonil) fenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-metilcarbonilaminofenilo, 4-nitrofenilo, 6- (1, 2, 3, 4-tetrahidro) naftilo, 4 (4-metoxifenoxi) fenilo, 4- (2-metilfenoxi) fenilo, 4- (3-metilfenoxi) fenilo, 4- (4-metilfenoxi) fenilo, 4- (3-metoxifenoxi) fenilo, 4- (1-piperidinilmetil) fenilo, 4- (4-bifenoxi) fenilo, 3- (1-benzoxicarbonil) -piperidinilo, 4- (1-piperazinilcarbonil) fenilo, 5- (2metil-2, 3-dihidro) benzofurilo, 4-bencilfenilo, 4-feniltiofenilo, 4- (4-clorofenoxi) -2-clorofenilo, 4- (3-bifenoxi) fenilo, 4- (1benzoxicarbonil) -piperidinilo, 4-piperidinilo, 4- (1- (3-metilbencil) ) -piperidinilo, 4- (3-metil-4-hidroxifen-1-oxi) fenilo, 4- (2metil-4-hidroxifenoxi) fenilo, 4- (4-etoxicarbonilfenoxi) fenilo, 4- (2-metil-4-terc-butilfenoxi) fenilo, 4- (2-fenil-4-tercbutilfenoxi) fenilo, 4- (3-etilfenoxi) fenilo, 4- (3-isopropilfenoxi) fenilo, 4- (3-terc-butilfenoxi) fenilo, 4- (3, 5-dimetilfenoxi) fenilo, 4-fenoxi-2-metilfenilo, 4- (2-metilfenoxi) -2-metilfenilo, 4- (2-metilfenoxi) -3-metilfenilo, 4-N-metil-Nfenilaminofenilo, 4- (3-trifluorometilfenoxi) fenilo, 4- (4-etilfenoxi) fenilo, 4- (4-isopropilfenoxi) fenilo, 4- (4-tercbutilfenoxi) fenilo, 4- (3-metilcarbonilfenoxi) fenilo, 4- (3, 4-dimetilfenoxi) fenilo, 4- (2-tetrahidropiraniloxi) fenilo, 4- (2tetrahidropiraniloxi) -3-metilfenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metil-4-hidroxifenilo, 4- (4-metilfenoxi) -3-metilfenilo, 4- (2etilfenoxi) fenilo, 4- (2-isopropilfenoxi) fenilo, 4- (5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilooxi) fenilo, 4- (3-hidroxicarbonilfenoxi) fenilo, 2metil-4-hidroxifenilo, 4-fenoxi-2-hidroxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4- (2, 3, 4-trimetilfenoxi) fenilo, 4- (4-benciloxifenoxi) fenilo, 4 (3- (metil-3-indaniloxi) fenilo, 4- (2-metil-5-benzotiazoloxi) fenilo, 4-ciclohexiloxifenilo, 4- (3-metoxi-carbonilfenoxi) fenilo, 4- (3-isopropilfenoxi) -3-metilfenilo, 4-terc-butilfenoxi-3-metilfenilo, 4-N, N-dimetilaminofenoxi-3-metilfenilo, 4-metoxifenoxi-3-metilfenilo, 3-metoxi-fenoxi-3-metilfenilo, 4- (3-metoxicarbonil-fenoxi) -3-metilfenilo, 4- (3-cianofenoxi) -3metilfenilo, 4- (4-fluorofenoxi) -3-metilfenilo, 4- (4-benzoxi-fenoxi) -3-metilfenilo, 4- (3-benzoxi-fenoxi) -3-metilfenilo, 4 (2, 5-dimetil-fenoxi) -3-metilfenilo, 4- (2-clorofenoxi) -3-metilfenilo, 4- (3-clorofenoxi) -3-metilfenilo, 4- (2trifluorometilfenoxi) -3-metilfenilo, 4- (3-trifluorometilfenoxi) -2-metilfenilo, 4- (3-bromofenoxi) -fenilo, 4- (4-bromofenoxi) fenilo, 4- (3-benciloxifenoxi) -fenilo, 4- (3-cianofenoxi) -fenilo, 4- (4-cianofenoxi) fenilo, 4- (2, 4-dimetilfenoxi) -fenilo, 4- (3, 5trifluorometilfenoxi) fenilo, 4- (4-metiltio-fenoxi) -fenilo, 4- (4-N, N-dimetilamino-fenoxi) -fenilo, 5-indoliloxifenilo, 4- (1-tercbutoxicarbonil-piperidin-4-oxi) -fenilo, 4- (4-hidroxifenoxi) -fenilo, 4- (2-pirimidinoxi) -fenilo, 4- (2-pirazinoxi) -fenilo, 2tienilo, 2- (5-cloro) tienilo, 2- (5-bromo) tienilo, 2- (5-fenil) tienilo, 3-benzotiofenilo, 3-metil-2-benzotiofenilo, 2- (5- (3metilfenil) ) -tienilo, 3-piridinilo, 2-pirazinilo, 4- (1-fenil-5-metil) pirazolilo, 2- (1-metil) pirrolilo, 3- (1-metil) indolilo, 3- (1benciloxicarbonil) -piperidinilo, 4- (1-benciloxicarbonil) -piperidinilo, 4-piperidinilo, 4- (1- (3-metilbencil) -piperidinilo, 2furilo, 2- (5-metil) -furilo, 3- (2, 5-dimetil) -furilo, benzofurilo, 3- (2, 4-dimetil) -furilo, 2- (1, 3-tiazolil) o 5- (2, 4-dimetil) -1, 3tiazolilo.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R3 es alquilo sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, o alquilaminocarbonilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están cada uno independientemente seleccionado de entre uno o más Q1.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R3 está sustituido con Q1, que está seleccionado de entre halo, cianuro, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometoxi, azida, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que R3 es metilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, clorodifluorometilo, 1- (1-metoxi-1-fluoro) etilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetoximetilo o metoxicarbonilmetilo.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R4 es metilo no sustituido, o acetilo o ciano no sustituidos.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que R4 es hidrógeno, ciano, nitro, acetilo,

metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo, n-propilcarbonilaminometilo, isopropilcarbonilaminometilo, noctilcarbonilaminometilo, fenilcarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo, dimetilaminometilo o aminometilo.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R5 es aralquilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están cada uno independientemente seleccionados de entre uno o más de Q3, en el que Q3 es el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilalquelendioxi y dialquilalquelendioxi.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R5 es heteroaralquilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están cada uno independientemente seleccionados de entre uno o más de Q3, en el que Q3 es el grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilalquelendioxi y dialquilalquelendioxi.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R5 es bencilo sustituido o no sustituido, 2fenetilo sustituido o no sustituido, 1-fenetilo sustituido o no sustituido, 3-fenilpropilo sustituido o no sustituido, o 3piridilmetilo sustituido o no sustituido, 4-piridilmetilo sustituido o no sustituido, tiazolilmetilo sustituido o no sustituido, oxazolilmetilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes están cada uno independientemente seleccionados de entre uno o más de alquilo, haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilalquelendioxi y dialquilalquelendioxi.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R5 está sustituido con un grupo seleccionado de entre alquilo, haloalquilo, halohidroxialquilo, alcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, arilo, halo, alcoxicarbonilo, alquiltio, ariloxi, haloalcoxi, aralquilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo y arilcarbonilo.

21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R5 es 2, 4-dimetilbencilo, 4-isopropilbencilo, 4terc-butilbencilo, 2, 4, 5-trifluorobencilo, 1-naftilometilo, 4-metilbencilo, 4-etilbencilo, 4-metilcarbonilbencilo, bencilo, 4 (2-metil) -tiazolilmetilo, 4- (2-fenil) tiazolilmetilo, 3-metoximetoximetilbencilo, 3-hidroximetilbencilo, 4-hidroximetilbencilo, 4-hidroxietilbencilo, 4-metoximetilbencilo, 4- (1-piperidinilmetil) bencilo, 4- (2-etil) tiazolilmetilo, 4- (2isopropil) tiazolilmetilo, 4- (2-propil) tiazolilmetilo, 4- (2-bencil) tiazolilmetilo, 4- (2-metil) oxazolilmetilo, 4- (2etil) oxazolilmetilo, 4- (2-propil) oxazolilmetilo, 4- (2-fenil) oxazolilmetilo, 4- (2-bencil) oxazolilmetilo, 4-npropiloximetilbencilo, 2- (5-metil) pirazinilmetilo, 4-n-pentiloximetilbencilo, 4-n-octiloximetilbencilo, 3-etoximetilbencilo, 3-n-butoximetilbencilo, 3-n-hexiloximetilbencilo, 3-n-octiloximetil-bencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo, 3metilbencilo, feniletilo, 4- (2, 5-dimetil) tiazolilmetilo, 4- (2-isopropil-5-metil) tiazolilmetilo, 4- (2-etil-5-metil) tiazolilmetilo, 4 (2-metil-5-etil) tiazolilmetilo, 4- (2, 5-dietil) tiazolilmetilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, bencilo, 3-metilbencilo, 2trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluoromethnilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4metoxibencilo, 4-fenilbencilo, 1-feniletilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2, 4-difluorobencilo, 4-bromobencilo, 4metoxicarbonilbencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 4-metiltiobencilo, 4-fenoxibencilo, 4-trifluorometoxibencilo, 3piridilmetilo o 4-piridilmetilo.

22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que R5 es 4- (2-metil) -tiazolilmetilo, 4- (2fenil) tiazolilmetilo, 4- (1-piperidinilmetil) bencilo, 4- (2-etil) tiazolilmetilo, 4- (2-isopropil) tiazolilmetilo, 4- (2propil) tiazolilmetilo, 4- (2-bencil) tiazolilmetilo, 4- (2-metil) oxazolilmetilo, 4- (2-etil) oxazolilmetilo, 4- (2propil) oxazolilmetilo, 4- (2-fenil) oxazolilmetilo, 4- (2-bencil) oxazolilmetilo, 4- (2-ciclohexil) oxazolilmetilo, 2- (5metil) pirazinilmetilo, 4- (2, 5-dimetil) tiazolilmetilo, 4- (2-isopropil-5-metil) tiazolilmetilo, 4- (2-etil-5-metil) tiazolilmetilo, 4- (2metil-5-etil) tiazolilmetilo, 4- (2, 5-dietil) tiazolilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula V:

en la quen es un número entero de0 a6, y q y r son cada uno unnúmero entero de0 a5.

24. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula VII:

en la que n es un número entero de0 a6 y q es un número entero de0 a5.

25. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XI:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre -CH=CH-, -C (Q3) =CH-, -C (Q3) =C (Q3) -, -CH=N-, -C (Q3) =N-, O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo y X es N o CH.

26. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XII:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre -CH=CH-, -C (Q3) =CH-, -C (Q3) =C (Q3) -, -CH=N-, -C (Q3) =N-, O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo; y X es N o CH; Rx yRy están cada uno independientemente seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo.

27. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XIII: en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre -CH=CH-, -C (Q3) =CH-, -C (Q3) =C (Q3) -, -CH=N-, -C (Q3) =N-, O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo; y X es N o CH.

28. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XIV:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre -CH=CH-, -C (Q1) =CH-, -C (Q1) =C (Q1) -, -CH=N-, -C (Q1) =N-, O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo y X es N.

29. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XVI:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre -CH=CH-, -C (Q1) =CH-, -C (Q1) =C (Q1) -, -CH=N-, -C (Q1) =N-, O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo y X es N.

30. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XVII:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo.

31. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XVIII:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo; Rx yRy están cada uno independientemente seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo.

32. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XIX:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n’ es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo.

33. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula XX:

en la que n es un número entero de 0 a 5; n1 es un número entero de 0 a 2; Y está seleccionado de entre O, S y NR’, donde R’ es hidrógeno, alquilo o arilo; y Rx yRy están cada uno independientemente seleccionados de entre hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo y aralquiloxicarbonilo.

34. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de entre los siguientes:

35. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

36. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la obtención de una medicina destinada a

un uso terapéutico seleccionado de entre hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hipertrigliceridemia, lipodistrofia, hiperglucemia, diabetes mellitus, dislipidemia, aterosclerosis, enfermedad de cálculos biliares, acné vulgar, afecciones cutáneas acneiformes, diabetes, enfermedad de Parkinson, cáncer, enfermedad de Alzheimer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos de los lípidos, obesidad, afecciones caracterizadas por una alteración de la función de la barrera epidérmica, afecciones de diferenciación alterada o proliferación en exceso de la epidermis o las membranas mucosas, y trastornos cardiovasculares.

37. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34 para la obtención de una medicina destinada a reducir los niveles de colesterol en un sujeto que lo necesita.

38. Un procedimiento de modulación de la actividad de los receptores nucleares in vitro que comprende poner en contacto el receptor nuclear con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-34.