Derivados de bifenilamida-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

compuesto estructuralmente representado por la fórmula:**Fórmula**

en la que:

R1 es**Fórmula**

en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R1 en la fórmula I;

R2 es

-H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituidocon 1 a 3 halógenos);

R3 es

-halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos), o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1a 3 halógenos);

R4 es -H o -halógeno;

R5 es**Fórmula**

Derivados de bifenilamida-lactama como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos n.º 60/745, 321, presentada el 21 de abril de 2006.

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-º-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (“11-º-HSD1”) , y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos intermedios útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran una inhibición potente y selectiva de 11-º-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de 11-º-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico,

trastornos cognitivos, y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo y músculo, son importantes reguladores del metabolismo de la glucosa, lípidos y proteínas. El exceso crónico de glucocorticoides está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia, que representan también el signo de identidad clásico del síndrome metabólico. La 11-º-HSD1 cataliza la conversión de cortisona inactiva en cortisol 15 activo, y se ha visto implicada en el desarrollo del síndrome metabólico. Las evidencias en roedores y seres humanos relaciona a la 11-º-HSD1 con el síndrome metabólico. Las evidencias sugieren que un fármaco que inhiba de forma específica la 11-º-HSD1 en pacientes con diabetes tipo 2 disminuirá la glucosa en sangre reduciendo la gluconeogénesis hepática, reducirá la obesidad central, mejorará los fenotipos de lipoproteínas aterógenas, disminuirá la presión sanguínea y reducirá la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se 20 potenciarán, y la secreción de insulina de las células beta de los islotes también puede aumentar. Las evidencias a partir de estudios con animales y seres humanos indican también que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación de la 11-º-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en hombres como en ratones. Se demostró que el inhibidor de la 11-º-HSD, carbenoxolona, mejoraba la función cognitiva en hombres ancianos sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de la 11-º

HSD1 evitaba el deterioro inducido por la edad en ratones. Recientemente, se ha demostrado que la inhibición selectiva de la 11-º-HSD1 con un agente farmacéutico mejoraba la retención de memoria en ratones.

En los últimos años han aparecido una serie de publicaciones que describen agentes que inhiben la 11-º-HSD1. Véase la solicitud internacional WO2004/056744, que divulga adamantil acetamidas como inhibidores de 11-º-HSD, la solicitud internacional WO2005/108360, que divulga derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como 30 inhibidores de 11-º-HSD, y la solicitud internacional WO2005/10836 que divulga derivados de adamantil pirrolidin-2ºna como inhibidores de 11-º-HSD. El documento WO2006/049952 que tiene fecha de prioridad de 29 de octubre de 2004 y fecha de publicación de 11 de mayo de 2006 se refiere a derivados de cicloalquil lactama como inhibidores de 11-º-HSD. A pesar de la serie de tratamientos para enfermedades que implican 11-º-HSD1, las terapias actuales adolecen de una o más deficiencias, incluyendo una eficacia mala o incompleta, efectos 35 secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. Así, sigue existiendo una necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-º-HSD1 y traten las enfermedades que pudieran beneficiarse de la inhibición de la 11-º-HSD1. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica, basándose en el hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-º-HSD1. La presente invención se distingue por las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos procedimientos de tratamiento para la diabetes, el síndrome metabólico y los trastornos cognitivos, y es un objetivo de la presente invención satisfacer esta y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1

es

en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R1 en la fórmula I;

R2 es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido

con 1 a 3 halógenos) ;

5 R3 es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1

a 3 halógenos) ;

R4 es -H o -halógeno;

R5 es

en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; en las que n es 0,

1, o 2, y en las que cuando n es 0, entonces “ (CH2) n” en un enlace; donde m es 1 o 2;

R6 es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquil (C1-C3) -O-R20, -alquil (C1-C3) pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2 -alquil (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquil (C1C3) -N+ (O-) (CH3) 2, -alquil (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , alquil (C1-C3) -C (O) O-R20,

en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET2 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2;

R7 es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquil (C1-C3) -O-R20;

R8 es -H, -OH, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquil (C1-C3) -O-R20, -C (O) alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R20) ;

R9

es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido 10 con 1 a 3 halógenos) ;

R10

es, independientemente en cada aparición, -H, o -halógeno;

R11

es, independientemente en cada aparición, -H, -CH3 o -CH2-CH3;

R20

es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21

es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22

es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R23

es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ;

R24

es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R31

es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

y

R41

es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

con la condición de que el compuesto no sea ácido {[3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4carbonil]-amino}-acético, ácido 4-{[3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-amino}-butírico, piperidin-4-ilamida del ácido, 3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico, o 3-[3-cloro-4’- (4

metil-piperazin-1-carbonil) - bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I que son útiles como inhibidores potentes y selectivos de 11--HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención describe un procedimiento para el tratamiento de síndrome metabólico, y trastornos relacionados, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto estructuralmente representado por la fórmula:

en la que: R1 es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R1 en la fórmula I; R2

e.

10. H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R3

es -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; 15 R4 es -H o -halógeno; R5

es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I;

en los que n es 0, 1, o 2, y en los que cuando n es 0, entonces “ (CH2) n” en un enlace; en los que m es 1 o 5 2;

R6 es

-H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquil (C1-C3) -O-R20, -alquil (C1-C3) pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquil (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquil (C1-C3) -N+ (O-) (CH3) , -alquil (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR20) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) ,

alquil (C1-C3) -C (O) O-R20,

en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET2 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2; R7

es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquil (C1-C3) -O-R20; R8

es -H, -OH, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquil (C1-C3) -O-R20, -C (O) -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R20) ; R9 es

-H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H, o -halógeno;

R11 es, independientemente en cada aparición, -H, -CH3 o -CH2-CH3;

R20 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R22 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ;

R24 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R31 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y

R41 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; con la condición de que el compuesto no sea ácido {[3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3ilmetil) -bifenil-4-carbon-il]-amino}-acético, ácido 4-{[3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-420 carbonil]-amino}-butírico, piperidin-4-ilamida del ácido 3’-cloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) bifenil-4-carboxílico, o 3-[3-cloro-4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que: R1

es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R1 en la fórmula I; R2 es -halógeno; R3 es -halógeno; R4 es -H o -halógeno;

R5

es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; R6

es

-H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -alquil (C1-C3) -O-R20, -alquil (C1-C3) pirrolidinilo, fenilo, -HET1, -HET2, -CH2-fenilo, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -alquil (C1-C3) -N (R20) (R20) , -alquil (C1-C3) -N+ (O-) (CH3) , -alquil (C1-C3) -C (O) N (R41) (R41) , -CH (C (O) OH) (CH2OR2) , -CH (C (O) OH) (CH2N (R20) (R20) ) , alquil (C1-C3) -C (O) O-R20,

en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por R6; HET1 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET1; HET2 es en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por HET2; R7

es -H, -alquilo (C1-C3) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -alquil (C1-C3) -O-R20; R8

es

-H, -OH, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) -alquil (C1-C3) -O-R20, -C (O) -alquilo 10 (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -C (O) -N (R20) (R20) ;

R9

es -H, -halógeno, -CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) , o -O-CH3 (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ;

R10 es, independientemente en cada aparición, -H o -halógeno; R11 es, independientemente en cada aparición, -H, -CH3, o -CH2-CH3; R20 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido con 1 a 3

halógenos) ; R21 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente sustituido 20 con 1 a 3 halógenos) ;

R22 es, independientemente en cada aparición, -H, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; R23 es, independientemente en cada aparición, -H, -alquilo (C1-C4) , o -C (O) O-alquilo (C1-C4) ; R24 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido

con 1 a 3 halógenos) ;

R31 es, independientemente en cada aparición, -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; y

R41 es, independientemente en cada aparición, -H o -alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que:

R1 es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R1 en la fórmula I; R2 es -cloro; R3 es -cloro; R4 es -H o -flúor; R5

es en los que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R5 en la fórmula I; R6

es

-H, -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CF3. -C (CH3) 2, -CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-pirrolidinilo, -CH2-CH2N (CH3) 2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-C (O) OH,

en los que la línea de trazos indica el punto de unión a la posición indicada por R6; R7 es -H, -CH3, o -CH2-CH2-O-CH3; R8

es -H, -CH3, -CH (CH3) 2, -CH2-CH2-O-H, -CH2-CH3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -C (O) CH3, -C (O) N (CH3) 2, 10 C (O) NH2, o -C (O) O-CH3; R9 es -H, -flúor, o -CF3; R10 es -H o -flúor; R11 es -H o -CH3; R20 es, independientemente en cada aparición, -H o -CH3; R21 es, independientemente en cada aparición, -H o -flúor; R22 es, independientemente en cada aparición, -H, -CH3, o -CF3; y 15 R23 es -H;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es cloro, -flúor, o -bromo, y R3 es -cloro, -flúor, o -bromo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del 20 mismo, en el que R1 es

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es

12. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -3-fluoro-bifenil-4-carboxílico; sal clorhidrato de 1-ciclohexil-3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}- pirrolidin-2

ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona;

bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico;

1. ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-isopropil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (2-pirrolidin-1-il-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; (2-dimetilamino-etil) -metil-amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4

carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-etil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-hidroxi-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (2-hidroxietil) -metil-amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (2, 2, 2-trifluoro-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-1-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 1-ciclohexil-3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; metilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; dimetilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; isopropilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; etilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico: ciclopropilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; ciclobutilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 3-[4’- (azetidin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 1-[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-piperidin-4-ona; (2H-tetrazol-5-il) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; (4-amino-ciclohexil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; ácido 4-[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-piperazin-1-carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (hexahidro-pirrolo[1, 2a]pirazin-2-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (hexahidro-pirazino[2, 1-c][1, 4]oxazin-8-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (1, 4, 6, 7-tetrahidro-imidazo[4, 5-c]piridin-5-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (hexahidro-pirrolo[1, 2-a]pirazin-2-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; éster terc-butílico del ácido 5-[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-2, 5-diaza-

biciclo[2, 2, 1]heptano-2- carboxílico; ácido ciclopentil 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (pirrolidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; ácido {[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-amino}-acético;

ácido (S) -2-{[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico; ácido (R) -2-{[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-amino}-3-hidroxi-propiónico; ácido 2-{[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-amino}-3-dimetilamino

propiónico; metil- (1H-tetrazol-5-il) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 3-[4’- (4-terc-butil-piperazin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (3-trifluorometil-5, 6-dihidro-8H-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]pirazin-7-carbonil) -bifenil-4

ilmetil]-pirrolidin-2-ona; clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; azetidin-3-ilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; (3-amino-ciclohexil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (4-amino-ciclohexil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; N-óxido de (2-dimetilamino-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) - bifenil-4

carboxílico; (1-oxi-piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 3-[4’- (4-acetil-piperazin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; amida del ácido 4-[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-piperazin-1-carboxílico; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (1, 1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (2-amino-etil) -amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; piperidin-4-ilamida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carboxílico; 4-[3’, 5’-dicloro-4’- (1-ciclohexil-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil) -bifenil-4-carbonil]-1-metil-piperazin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]heptano-2-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- ( (1S, 4S) -5-isopropil-2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]heptano-2-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-

pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; clorhidrato de 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-isopropil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-4-oxi-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-4-oxi-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-isopropil-4-oxi-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; sal clorhidrato de 3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-cis-1- (4-hidroxi

ciclohexil) - pirrolidin-2-ona;

3. [3, 5-dicloro-4’- (1, 1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) pirrolidin-2-ona; 3-[3, 5-dicloro-4’- (1, 1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil)

pirrolidin-2-ona; clorhidrato de (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-cis-1- (4-hidroxi-

ciclohexil) -pirrolidin-2-ona;

(R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-

ona; clorhidrato de (R) -3-[4’- (4-terc-butil-piperazin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) - pirrolidin-2-ona;

(R) -3-[3, 5-dicloro-4’- ([1, 4]oxazepan-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (3, 3-difluoro-pirrolidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metoxi-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (2, 6-cis-dimetil-morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; clorhidrato de (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2

ona;

(R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) - pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (2-oxa-5-aza-biciclo[2, 2, 1]heptano-5-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -

pirrolidin-2-ona;

(R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2- ona; (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -

pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; clorhidrato de (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-trans-1- (4-hidroxi

ciclohexil) -pirrolidin-2-ona;

clorhidrato de (R) -3-[4’- (4-terc-butil-piperazin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) - pirrolidin-2-ona; (R) -1-ciclohex-3-enil-3-[3, 5-dicloro-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -4-oxi-piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-cis-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -

pirrolidin-2-ona;

(R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (1, 1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) - pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-isopropil-piperazin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (morfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-{3, 5-dicloro-4’-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin

2. ona;

(R) -3-[4’- (4-adamantan-2-il-piperazin-1-carbonil) -3, 5-dicloro-bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2ºna; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-2-ona; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-

ona;

1. ciclohexil-3-[4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (4-isopropil-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (morfolin-4-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[3-trifluorometoxi-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (1, 1-dioxo-116-tiomorfolin-4-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 3-[4’- (4-terc-butil-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (4, 4-difluoro-piperidin-1-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-{4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-{4’-[4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona; 3-[4’- (4-adamantan-2-il-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometoxi-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (1, 1-dioxo-1-lambda*6*-tiomorfolin-4-carbonil) -3-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona; 3-[4’- (4-terc-butil-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil]-1-ciclohexil-pirrolidin-2-ona; 1-ciclohexil-3-[4’- (piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona, ácido trifluoroacético;

1-ciclohexil-3-{4’-[4- (2-fluoro-etil) -piperazin-1-carbonil]-3-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil}-pirrolidin-2-ona, trifluoroacético; ácido

1-ciclohexil-3-[3-trifluorometil-4’- (4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona, trifluoroacético; ácido

1-ciclohexil-3-[4’- (4-metil-piperazin-1-carbonil) -3-trifluorometil-bifenil-4-ilmetil]-pirrolidin-2-ona, ácido

trifluoroacético;

metilcarbamoilmetil-amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’-[ (R) -trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]bifenil-4-carboxílico; (R) -3-[3, 5-dicloro-4’- (4-metil-piperidin-1-carbonil) -bifenil-4-ilmetil]-trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -pirrolidin-2-ona; dimetilcarbamoilmetil-amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’-[ (R) -trans-1- (4-hidroxi-ciclohexil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]

bifenil-4-carboxílico; y carbamoilmetil-amida del ácido 3’, 5’-dicloro-4’-