Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis.

Un compuesto de fórmula (I) que es N- (1- (2-metoxietil) piperidin-4-il) -2-[2- (2,

3-difluorobenciltio) -4-oxo-4H-quinolin1-il]-N- (4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de piridinona para el tratamiento de aterosclerosis.

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de piridinona novedosos, a procedimientos para su preparación, a compuestos intermedios que son útiles en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, en particular en el tratamiento de la ateroesclerosis.

El documento WO 95/00649 (SmithKline Beecham plc) describe la enzima fosfolipasa A2 Fosfolipasa A2 Asociada a Lipoproteína (Lp-PLA2, del inglés "Lipoprotein Associated Phospholipase A2") , su secuencia, aislamiento y purificación, ácidos nucleicos aislados que codifican la enzima, y células hospedantes recombinantes transformadas con ADN que codifica la enzima. Los usos terapéuticos sugeridos para los inhibidores de la enzima incluyen ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, ictus, infarto de miocardio, lesión por reperfusión e inflamación aguda y crónica. Una publicación posterior del mismo grupo describe adicionalmente dicha enzima (Tew D y col., Arterioscler Thromb Vas Biol 1996: 16; 591-9) en la que se le denomina LDL-PLA2. Una solicitud de patente posterior (WO 95/09921, Icos Corporation) y una publicación relacionada en Nature (Tjoelker y col., vol. 374, 6 de abril de 1995, 549) describen la enzima PAF-AH, que tiene esencialmente la misma secuencia que la Lp-PLA2 y sugieren que puede tener potencial como proteína terapéutica para regular episodios inflamatorios patológicos.

Se ha demostrado que la Lp-PLA2 es responsable de la conversión de fosfatidilcolina en lisofosfatidilcolina, durante la conversión de la lipoproteína de baja densidad (LDL, del inglés "low density lipoprotein") a su forma oxidada. Se sabe que la enzima hidroliza el éster sn-2 de la fosfatidilcolina oxidada para proporcionar lisofosfatidilcolina y un ácido graso modificado oxidativamente. Ambos productos de la acción de la Lp-PLA2 son biológicamente activos, teniendo la lisofosfatidilcolina en particular adscritas varias actividades pro-aterogénicas, que incluyen la quimiotaxis de monocitos y la inducción de disfunción endotelial, las cuales facilitan ambas la acumulación de macrófagos derivados de monocitos en la pared arterial. Sería de esperar por tanto que la inhibición de la enzima Lp-PLA2 detuviera la aparición de estas lesiones enriquecidas en macrófagos (por inhibición de la formación de lisofosfatidilcolina y ácidos grasos libres oxidados) y fuera útil así en el tratamiento de la ateroesclerosis.

Un estudio publicado recientemente (WOSCOPS -Packard y col., N. Engl. J. Med. 343 (2000) 1148-1155) ha demostrado que el nivel de la enzima Lp-PLA2 es un factor de riesgo independiente en la enfermedad de las arterias coronarias. Se cree que el aumento del contenido en lisofosfatidilcolina de la LDL modificada oxidativamente es también responsable de la disfunción endotelial observada en pacientes con ateroesclerosis. Los inhibidores de la LpPLA2 podrían por tanto resultar beneficiosos en el tratamiento de este fenómeno. Un inhibidor de la Lp-PLA2 podría también encontrar utilidad en otras enfermedades que presentan disfunción endotelial, que incluyen la diabetes, la hipertensión, la angina de pecho y tras una isquemia y una reperfusión.

Adicionalmente, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique monocitos, macrófagos o linfocitos activados, ya que todos estos tipos celulares expresan Lp-PLA2. Los ejemplos de tales trastornos incluyen la psoriasis.

Además, los inhibidores de Lp-PLA2 pueden tener también una aplicación general en cualquier trastorno que implique la oxidación de lípidos en conjunción con la actividad de la Lp-PLA2 para producir los dos productos dañinos, lisofosfatidilcolina y ácidos grasos modificados oxidativamente. Tales afecciones incluyen las afecciones mencionadas anteriormente de ateroesclerosis, diabetes, artritis reumatoide, apoplejía, infarto de miocardio, isquemia, daño por reperfusión e inflamación aguda y crónica.

Las solicitudes de patente internacionales WO 96/12963, WO 96/13484, WO 96/19451, WO 97/02242, WO 97/217675, WO 97/217676, WO 96/41098 y WO 97/41099 (SmithKline Beecham plc) describen entre otras cosas una serie de compuestos de 4-tionil/sulfinil/sulfonil azetidinona que son inhibidores de la enzima Lp-PLA2. Se trata de inhibidores acilantes irreversibles (Tew y col., Biochemistr y , 37, 10087, 1998) .

Ahora se ha identificado una clase adicional de compuestos, los cuales son inhibidores de la enzima Lp-PLA2 no acilantes. Así, las solicitudes de patente internacional WO 99/24420, WO 00/10980, WO 00/66566, WO 00/66567 y WO 00/68208 (SmithKline Beecham plc) describen una clase de compuestos de pirimidona. Ahora hemos descubierto que el anillo de pirimidona puede ser sustituido por un anillo de piridona para producir compuestos que presentan una buena actividad como inhibidores de la enzima Lp-PLA2.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) que es: Se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden comprender uno o más centros quirales de tal modo que pueden formarse estereoisómeros. La presente invención abarca todos estos estereoisómeros, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales, y mezclas de los mismos.

Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir como sustituyente una función básica tal como un grupo amino. Tales funciones básicas pueden usarse para formar sales de adición de ácidos, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Dichas sales pueden formarse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ejemplos representativos de los mismos incluyen los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, ácido taurocólico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.

Se apreciará que, en algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como sustituyente. Tales grupos carboxi pueden usarse para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales preferidas incluyen las sales de metales alcalinos tales como las sales de sodio y potasio.

Al estar los compuestos de la presente invención, en particular los compuestos de fórmula (I) , destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, se entenderá que se proporcionan todos ellos en forma sustancialmente pura, por ejemplo con una pureza de al menos el 50%, más adecuadamente al menos el 75% de pureza y preferiblemente al menos el 95% de pureza (los porcentajes se dan en peso sobre una base ponderal) . Las preparaciones impuras de los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los intermedios de la presente invención es menos crítica, se comprenderá fácilmente que se prefiere la forma sustancialmente pura, como para los compuestos de fórmula (I) . Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención se obtienen en forma cristalina.

Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de cristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance dichos solvatos. Análogamente, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar en disolventes que contienen agua. En tales casos puede formarse agua de hidratación. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos con cantidades variables de agua, que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización. Además, diferentes condiciones de cristalización pueden llevar a la formación de diferentes formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye dentro de su alcance todas las formas polimórficas del compuesto de fórmula (I) .

Los compuestos de la presente invención son inhibidores... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) que es N- (1- (2-metoxietil) piperidin-4-il) -2-[2- (2, 3-difluorobenciltio) -4-oxo-4H-quinolin1-il]-N- (4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) acetamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la sal es la sal de bitartrato, hidrocloruro, dihidrocloruro o paratoluensulfonato.

3. Un compuesto de fórmula (I) tal como se reivindica en la reivindicación 1, que es N- (1- (2-metoxietil) piperidin-4-il) 2-[2- (2, 3-difluorobenciltio) -4-oxo-4H-quinolin-1-il]-N- (4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil) acetamida.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en terapia.

6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis, diabetes, hipertensión, angina de pecho, isquemia, artritis reumatoide, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, infarto de miocardio, lesión por reperfusión, asepsia, inflamación aguda, inflamación crónica o psoriasis.

7. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de aterosclerosis.

8. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

9. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se 25 reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y una estatina.