USO DE POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE SE ASOCIAN CON LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD INFLAMATORIA.

Uso de polimorfismos genéticos que se asocian con la eficacia del tratamiento de una enfermedad inflamatoria Campo de la invención Esta divulgación se relaciona en general con los ensayos analíticos de muestras de tejido in vitro, y más particularmente con el análisis de polimorfismos genéticos como biomarcadores para la eficacia de tratamientos de enfermedades inflamatorias. Descripción del estado del arte relacionado La dermatitis atópica (AD), también conocida como eczema, es una enfermedad inflamatoria de la piel caracterizada por piel inflamada con comezón que se presenta durante la infancia y la niñez. La enfermedad es uno de los trastornos dermatológicos más comunes en los países occidentales, afectando a más el 20% de los niños de menos de cinco años. Cookson WO et al., Nature Genetics 27: 372 - 373 (2001). Pimecrolimus (Elidel®) es un derivado de la macrolactama ascomicina que fue específicamente desarrollada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel. Tacrolimus (FK506; Protopic® o Prograf®) es un miembro de la misma clase de compuestos y es también utilizado para tratar enfermedades inflamatoria de la piel. Tanto pimecrolimus como tacrolimus interfieren con el proceso inflamatorio por medio del enlazamiento de alta afinidad con macrofilina-12 e inhibiendo la calcineurina, que bloquea la transcripción de citoquinas tipo Th1 y Th2 en linfocitos T. Aunque los dos compuestos son estructuralmente similares y tienen mecanismos comparables de acción, pimecrolimus tiene una mayor afinidad por la piel que tacrolimus. Desde hace tiempo se reconoce que existe una base genética para enfermedades atópicas. Se han hecho diferentes análisis relacionados para definir regiones de susceptibilidad que contribuyen a la dermatitis atópica, como se ha estudiado en Maclean J. A. & Eidelman F. J., Arch Dermatol 137: 1474 - 1476 (2001). Al menos cinco regiones cromosómicas (3q21, 5q31-33, 11q13, 13q12-14 y 14q11.2) se cree que contienen loci de susceptibilidad a la dermatitis atópica. Actualmente se cree que mecanismos atópicos son los principales responsables por la patogénesis de la dermatitis atópica. Sin embargo, otros genes involucrados con inflamación dérmica pueden contribuir también a la condición. Cookson WO et al., Nature Genetics 27: 372 - 373 (2001). La tasa de respuesta entre pacientes que toman macrolactamas tópicas (pimecrolimus o tacrolimus) es actualmente menor al 50%. No se sabe por qué algunos pacientes no responden a estos medicamentos. Por lo tanto, subsiste la necesidad en el estado del arte de mejorar la eficacia de las macrolactamas tópicas, por ejemplo dirigiendo formulaciones apropiadas de los medicamentos a aquellos pacientes con enfermedades inflamatorias que estén genéticamente predispuestos a responder y beneficiarse del tratamiento. Resumen de la invención ES 2 367 566 T3 La divulgación provee un método para tratar la dermatitis atópica, con base en la determinación de los alelos del TNF de pacientes. En una modalidad, se analizan los pacientes por la presencia de un polimorfismo del TNF (-1031) para determinar qué terapia es la apropiada. Los pacientes que tienen los alelos TT (SEQ ID NO: 1) en ese locus son tratados con pimecrolimus en crema o ungüento, mientras que los pacientes que tienen los alelos CC (SEQ ID NO: 2) o los alelos CT (SEQ ID NOS: 1 y 2) son tratados con una dosis mayor de pimecrolimus en crema, con pimecrolimus en crema más otro fármaco antiinflamatorio, o como un fármaco antiinflamatorio sin pimecrolimus en crema. La divulgación también provee un método general para tratar la psoriasis, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide o cualquier trastorno para el cual está indicado pimecrolimus (oral, tópico u otro), con base en una determinación de los alelos TNF del paciente. En una modalidad, se analizan los pacientes por la presencia de un polimorfismo del TNF (-1031) para determinar qué terapia es la apropiada. Los pacientes con alelos TT en ese locus son tratados con pimecrolimus, mientras que los pacientes con alelos CC y alelos CT son tratados con una dosis mayor de pimecrolimus, pimecrolimus más otro fármaco antiinflamatorio o un fármaco antiinflamatorio sin pimecrolimus. La divulgación provee además un método para tratar psoriasis, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide o cualquier trastorno para el cual está indicado pimecrolimus (oral, tópico u otro), con base en una determinación de los alelos LTA. En una modalidad, los pacientes son analizados por la presencia de un polimorfismo del locus de ASN60THR LTA para determinar qué terapia es la apropiada. Los pacientes con alelos AA (SEQ ID NO: 3) o alelos AC (SEQ ID NOS: 3 y 4) en ese locus son tratados con pimecrolimus, mientras que los 2 ES 2 367 566 T3 pacientes con alelos CC (SEQ ID NO: 4) reciben una dosis mayor de pimecrolimus, pimecrolimus más otro fármaco antiinflamatorio o un fármaco antiinflamatorio sin pimecrolimus. La divulgación también provee un método para tratar psoriasis, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide o cualquier trastorno para el cual es indicado tacrolimus (oral, tópico o otro), con base en la determinación de los alelos CCR2 del paciente. En una modalidad, se analizan los pacientes por la presencia de un polimorfismo del locus VAL64ILECCR2 para determinar que terapia es apropiada. Los pacientes con alelos GG (SEQ ID NO: 5) en ese locus son tratados con tacrolimus, mientras que los pacientes con alelos AG (SEQ ID NOS: 5 y 6) reciben una dosis mayor de tacrolimus, tacrolimus más otro fármaco antiinflamatorio o un fármaco antiinflamatorio sin tacrolimus. La divulgación provee un método para el tratamiento de la dermatitis atópica o cualquier trastorno para el cual es indicado el pimecrolimus (oral, tópico u otro), en donde se mide el nivel de proteína del TNF- o el ARNm presente en el paciente antes de determinar qué terapia es la apropiada. En una modalidad, cuando los niveles de proteína del TNF- o de ARNm en los fluidos corporales o muestras de tejido no inflamado del paciente son bajos o normales, entonces el paciente es tratado con pimecrolimus. En otra modalidad, cuando los niveles de proteína del TNF- o de ARNm son elevados, entonces el paciente es tratado con pimecrolimus en combinación con otro fármaco antiinflamatorio o con terapia alternativa. La divulgación provee un método para determinar una estrategia de tratamiento para una condición en un individuo, en donde la condición es seleccionada del grupo que consiste de dermatitis atópica, psoriasis, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide u otra condición para la cual es indicado pimecrolimus, dicho método comprende el análisis del nivel de ARNm del TNF- o de proteína del TNF- en una muestra obtenida del individuo; y en donde la estrategia de tratamiento comprende la selección de una formulación de pimecrolimus como tratamiento cuando el nivel de ARNm del TNF- o de proteína del TNF- en la muestra es bajo o normal; o la selección ya sea de (A) una formulación de pimecrolimus en combinación con otro inmunosupresor u (B) otro inmunosupresor como tratamiento cuando el nivel del ARNm del TNF- o de proteína del TNF- en la muestra es elevado. Preferiblemente, se toma la muestra de un tejido no inflamado. La divulgación provee un método para escoger individuos para inclusión en un ensayo clínico de una enfermedad inflamatoria de la piel o cualquier otro trastorno adecuado es indicado pimecrolimus, donde los polimorfismos genéticos en el locos del TNF (-1031), el locus de la LTA de ASN60THR o el locus de VAL64ILECCR2 de los individuos candidatos son interrogados antes de la inclusión en el ensayo clínico. La divulgación provee un kit para uso en la determinación de la estrategia de tratamiento para un paciente con enfermedad inflamatoria de la piel o cualquier otro trastorno para el cual es indicado pimecrolimus. En una modalidad, el kit contiene reactivos para determinar los niveles de proteína del TNF- o de ARNm en una muestra obtenida de un individuo que va a ser tratado. En otra modalidad, el kit contiene reactivos para determinar el genotipo del individuo en los genes TNF, LTA o CCR2. El kit también contiene un producto escrito que describe el uso del biomarcador en la determinación de una estrategia de tratamiento para la condición. La divulgación provee además un método para determinar una estrategia de tratamiento para una condición en un individuo, en donde la condición es seleccionada del grupo que consiste de dermatitis atópica, psoriasis, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide u otra condición para la cual es indicada pimecrolimus o tacrolimus, dicho método comprende el análisis del genotipo de un individuo en un locus genético del grupo de genes para el TNF indicativo de la eficacia de... [Seguir leyendo]

1. Uso de pimecrolimus en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dermatitis atópica pediátrica en una población seleccionada de pacientes, en donde la población de pacientes se selecciona de entre aquellos que tienen ya sea 5 (i) un genotipo TT en un locus localizado -1031 del sitio de inicio de la transcripción del gen TNF humano, o (ii) un genotipo AA o AC en el locus ASN60THR LTA del gen LTA humano. 2. Uso de tacrolimus en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dermatitis atópica pediátrica en una población seleccionada de pacientes, en donde la población de pacientes se selecciona de entre aquellos que tienen al genotipo AG en el locus de VAL64ILE CCR2 del gen CCR2 humano. 49 ES 2 367 566 T3 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido. 5 Documentos de patente citados en la descripción EP 730663 A [0026] US 5169766 A [0057] EP 717113 A [0026] WO 8906700 A [0057] US 9702102 W [0026] WO 9511995 A [0060] US 6566501 B [0027] WO 9215712 A [0062] US 6541620 B [0027] US 5679524 A [0062] US 6537540 B [0027] WO 9102087 A [0062] US 5912238 A [0030] WO 9009455 A [0062] US 6352998 B [0030] WO 9517676 A [0062] US 6423722 B [0030] US 5302509 A [0062] US 6300076 B [0042] US 5945283 A [0062] US 6297018 B1 [0042] US 5605798 A [0062] US 6300063 B1 [0042] WO 9322456 A [0062] US 5846717 A [0043] WO 8910414 A [0062] US 6001567 A [0043] US 5866404 A [0063] [0064] WO 9820020 A [0045] US 5610053 A [0098] WO 9820019 A [0045] US 4843155 A [0121] US 4965188 A [0056] US 4683202 A, Mullis [0124] WO 9001069 A [0056] US 5854033 A [0124] US 5130238 A [0057] US 60508971 B [0174] EP 329822 A [0057] Literatura citada en la descripción que no es de patente: ES 2 367 566 T3 Cookson W. 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