COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE COMPRENDEN POLIETILENGLICOL CON UN PESO MOLECULAR MENOR DE 600 DALTONS.

Una composición farmacéutica líquida que comprende

(a) una polilactida-co-glicolida lineal o ramificada como polímero biodegradable

(b) un polietilenglicol que tiene un peso molecular menor de 600 Daltons

(c) ciclo[{4-NH2-C2H4-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato como agente farmacéuticamente activo y

(d) menos de 0,

5% aproximadamente de un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable y opcionalmente

(e) un aditivo

Composiciones farmacéuticas que comprenden polietilenglicol con un peso molecular menor de 600 Daltons.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas, en particular a formulaciones depot (o de liberación lenta) que comprenden un agente farmacéuticamente activo, así como a un procedimiento para preparar dichas formulaciones depot. El agente activo es ciclo[{4-NH₂-C₂H₄-NH-CO-O-)Pro}-Phg-DTrp-Lys-Tyr(4-Bzl)-Phe]palmoato o di-aspartato.

Las formulaciones depot se administran habitualmente por vía parenteral. El agente activo en forma líquida puede ser administrado por inyección subcutánea o intramuscularmente por medio de una aguja de calibre pequeño o bien se puede colocar en puntos accesibles de tejido a través de una cánula. Sin embargo, la administración parenteral puede ser muy dolorosa especialmente si se necesitan inyecciones repetidas. Por otro lado, pueden surgir dificultades con las formulaciones depot que se administran en forma líquida y que comprenden más de 50% de un disolvente orgánico y que forman un implante sólido en el cuerpo después de la inyección. Con frecuencia, el proceso de solidificación comienza en la jeringa antes de la inyección y causa obstrucción en la aguja. Las formulaciones depot que forman implantes después de la inyección pueden comprender un polímero o una mezcla de polímeros. Estos polímeros han de ser disueltos en un disolvente orgánico. Si el disolvente orgánico permanece en la solución a inyectar podría costar una severa irritación del tejido o necrosis en el punto de implantación.

Se han desarrollado diversas medidas para disponer de procedimientos de preparación de las formulaciones depot. Sin embargo, dichos procedimientos suelen ser muy complejos al comprender muchas etapas diferentes. Varios procedimientos incluyen una etapa de calentamiento que podría causar severos problemas de estabilidad. Por ejemplo de los excipientes de la formulación depot, tales como polímeros.

Existe la necesidad de proporcionar formulaciones depot mejoradas y procedimientos simplificados para preparar tales formulaciones depot y solucionar así las dificultades anteriormente mencionadas.

De manera sorprendente, se ha comprobado que se pueden obtener formulaciones depot parenterales ventajosas con un polímero biodegradable si la composición comprende polietilenglicol (PEG) con un peso molecular menor de 600 Daltons y menos de 0,5% aproximadamente de cualquier otro disolvente orgánico.

La presente invención proporciona, en un aspecto, una composición líquida de acuerdo con la reivindicación 1.

La composición de la invención puede ser guardada, por ejemplo en una jeringa precargada durante un largo periodo de tiempo sin que se presente precipitación alguna. Además, las composiciones de la invención son bien toleradas, por ejemplo pueden mostrar únicamente efectos irritantes, necróticos o tóxicos despreciables.

Las formulaciones depot de la presente invención están adaptadas para liberar la totalidad o prácticamente la totalidad del agente activo durante un largo periodo de tiempo.

También se describe un procedimiento para la preparación de una formulación depot que comprende las etapas de:

Además se describe un procedimiento para la preparación de una formulación depot que comprende las etapas de:

De acuerdo con la invención, se emplea un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable para disolver el polímero biodegradable, pero este disolvente se separa al término del procedimiento. Las composiciones resultantes de la invención solo contienen cantidades pequeñas de disolvente orgánico, por ejemplo disolvente irritante, tal como menos de 0,5% en peso basado en el peso total de la composición.

Tal como se emplea aquí, el término "biodegradable" significa un material que se degradará, a través de procesos corporales, a productos fácilmente desechables por el cuerpo y que por tanto no se acumularán en el cuerpo.

Los polímeros descritos incluyen

Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados. Normalmente, no más del 5%, habitualmente menos del 1%, están reticulados.

Los polímeros de esta invención son poliésteres lineales y poliésteres de cadena ramificada. Los poliésteres lineales se preparan a partir de ácido láctico y ácido glicólico, por condensación de los dímeros de lactona, véase, por ejemplo, US 3.773.919. Las cadenas de poliéster en los polímeros lineales o ramificados (estrella) son copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico. Las relaciones molares de lactida:glicolida de polilactida-co-glicolidas, empleadas preferentemente de acuerdo con la invención, son con preferencia de 95:5 a 5:95 aproximadamente, por ejemplo de 75:25 a 25:75, tal como de 60:40 a 40:60, con 55:45 a 45:55, por ejemplo 52:48 a 48:52, tal como 50:50.

Los poliésteres lineales, por ejemplo polilactida-co-glicolidas lineales (PLG), usados preferentemente de acuerdo con la invención, tienen un peso molecular medio en peso (Mw) comprendido entre 1.000 y 50.000 Da aproximadamente, por ejemplo alrededor de 10.000 Da, y una polidispersidad Mw/Mn comprendida, por ejemplo, entre 1,2 y 2. Las viscosidades intrínsecas de los polímeros lineales de Mw 1.000 a 50.000 son de 0,05 a 0,6 dl/g, en cloroformo. Ejemplos adecuados incluyen aquellos normalmente conocidos y comercialmente disponibles como Resomers® de Boehringer Ingelheim, en particular Resomer® RG, por ejemplo Resomer® RG 502, 502H, 503, 503H, 504, 504H.

Los poliésteres ramificados, por ejemplo polilactida-co-glicolidas ramificadas, empleadas de acuerdo con la invención, se pueden preparar usando compuestos polihidroxílicos, por ejemplo poliol, tal como glucosa o manitol como iniciador. Estos ésteres de un poliol son conocidos y se...

1. Una composición farmacéutica líquida que comprende

2. Una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400 o PEG 600 o di-alquiléter PEG.

3. Una composición farmacéutica líquida según la reivindicación 1 o 2, en donde el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable se elige entre N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.

4. Una composición farmacéutica líquida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el aditivo se elige entre metanol, etanol, propilenglicol, surfactante líquido, tales como ésteres de poli(oxietilen)sorbitán (Tweens) o éster de glicerinpolioxietileno de aceite de ricino (Cremophor EL), ácido láctico, ácido acético, glicerol, N,N-dimetilacetamida, benzoato de bencilo, ácido graso polioxietilado, lecitina, aceite de soja, aceite de cárcamo, aceites vegetales, aceites de algodón, oligómeros de poli(l-lactida) o poli(d,l-lactida) de poli(lactida-co-glicolida) o una mezcla de estos oligómeros.

5. Un procedimiento para preparar una formulación depot que comprende las etapas de:

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde opcionalmente se añade un aditivo al polietilenglicol antes de disolver el agente farmacéuticamente activo en esta solución.

7. Un procedimiento según la reivindicación 5, en donde se disuelven al menos dos polímeros diferentes en un disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde el polietilenglicol es PEG 200, PEG 300, PEG 400 o PEG 600 o di-alquiléter PEG.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el disolvente orgánico farmacéuticamente aceptable se elige entre N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, etanol, acetona, acetonitrilo, acetato de metilo, cloruro de metileno, acetato de etilo, metiletilcetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactama, decilmetilsulfóxido, ácido oleico y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona.

10. Una composición farmacéutica que comprende un agente farmacéuticamente activo en donde la composición puede obtenerse mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9.

11. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 para inyección.

12. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 11 que forma un implante solidificado en el cuerpo después de la inyección.

13. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 12, en donde el agente activo se libera durante un periodo de 1 hasta 12 semanas.

14. Una jeringa precargada que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 10 a 13 e instrucciones para su uso.