Uso de una combinación de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la fórmula:

Combinación de compuestos de pirimidilaminobenzamida e imatinib para tratar o prevenir enfermedades proliferativas.

La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende (a) un derivado de pirimidilaminobenzamida y (b) 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (imatinib, que se vende bajo el nombre Gleevec®) y a los usos de tal combinación para el tratamiento de enfermedades proliferativas, lo más preferiblemente tumores estromales gastrointestinales (GIST).

Los tumores estromales gastrointestinales (GIST) son una familia recientemente caracterizada de neoplasmas mesenquimales, que se originan a partir del tracto gastrointestinal, lo más comúnmente a partir del estómago (de 60 a 70% de todos los GIST). En el pasado, estos tumores se clasificaron diversamente como leiomioma, leiomioblastoma o leiomiosarcoma. Sin embargo, está claro ahora que los GIST representan un grupo clinicopatológico distinto de enfermedades basadas en su patogénesis molecular y características clínicas únicas. Los GIST se producen lo más comúnmente en la mediana edad o en la vejez con una edad media de 50 a 60 años en la presentación, y no muestran una diferencia de sexos significativa en la incidencia. Se estima que al menos 10-30% de los GIST son malignos, dando lugar a extensión y metástasis intraabdominales, que lo más comúnmente se encuentran en el hígado y la siembra peritoneal. Los GIST malignos se producen con una frecuencia anual de aproximadamente 0,3 nuevos casos por 100.000. El síntoma que se presenta más comúnmente es un vago dolor abdominal superior. Muchos (30%) son asintomáticos, y los GIST pueden diagnosticarse durante la evaluación de la anemia resultante de hemorragia gastrointestinal asociada a tumores.

El tratamiento del GIST metastático e inoperable es un problema principal, ya que los GIST son notablemente insensibles a la quimioterapia para el cáncer. Por ejemplo, en una reciente serie en fase II, 12 de 18 (67%) pacientes con leiomiosarcomas avanzados respondían a un régimen que consistía en dacarbazina, mitomicina, doxorrubicina, cisplatino y sargramostim, pero sólo uno (5%) de 21 GIST respondía (J. Edmonson, R. Marks, J. Buckner, M. Mahoney, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1999; 18: 541a "Contrast of response to D-MAP + sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas"). Los resultados del tratamiento han seguido siendo igualmente poco convincentes con otros regímenes quimioterapéuticos. En línea con la quimiorresistencia clínica, la expresión de glicoproteína P y proteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR) es más pronunciada en GIST malignos en comparación con leiomiosarcomas.

A pesar de las numerosas opciones de tratamiento para pacientes con enfermedades proliferativas, sigue habiendo una necesidad de agentes antiproliferativos eficaces y seguros y una necesidad de su uso preferente en una terapia de combinación.

Se ha demostrado ahora sorprendentemente que el GIST puede tratarse satisfactoriamente con 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en combinación con imatinib.

Sumario de la invención

Se ha encontrado ahora que una combinación que comprende (a) 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma e (b) imatinib, p. ej. como la definida posteriormente, tiene un efecto beneficioso sobre las enfermedades proliferativas, p. ej. tumores, y lo más especialmente GIST.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al uso de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, e imatinib.

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, preferiblemente con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos halogenados, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano- o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propilsulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.

En presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, también pueden formarse sales con bases, p. ej. sales metálicas o amónicas, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales sódicas, potásicas, magnésicas o cálcicas, o sales amónicas con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina.

Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida también puede formar sales internas.

Con propósitos de aislamiento o purificación, también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, solo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (cuando sea aplicable, en forma de preparaciones farmacéuticas), y por lo tanto estos se prefieren.

En vista de la estrecha relación entre los nuevos compuestos en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden usarse como productos intermedios, por ejemplo en la purificación o la identificación de los nuevos compuestos, debe entenderse anteriormente y posteriormente en la presente memoria que cualquier referencia a los compuestos libres se refiere también a las sales correspondientes, según sea apropiado y conveniente.

Compuestos de pirimidilaminobenzamida y el procedimiento para su fabricación se divulgan en WO 04/005281 publicada el 15 de enero de 2004. Un compuesto preferido es la 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, de la fórmula (II):

Combinaciones de la presente invención incluyen el compuesto 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (imatinib, que se vende bajo el nombre Gleevec®) que es de la fórmula (III):

La preparación del Compuesto (III) y el uso del mismo, especialmente como un agente antitumoral, se describen en el Ejemplo 21 de la solicitud de patente europea EP-A-0 564 409, que se publicó el 6 de octubre de 1993, y en solicitudes y patentes equivalentes en otros muchos países, p. ej. en la patente de EE. UU. 5.521.184 y en la patente japonesa 2706682.

 

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Reivindicaciones:

1. Uso de una combinación de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, de la fórmula:

e imatinib de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores estromales gastrointestinales.

 

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