NUEVOS USOS FARMACEUTICOS DE DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA.

Uso de N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,

13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII):

Nuevos usos farmacéuticos de derivados de estaurosporina.

La presente invención se relaciona con el uso del derivado de estaurosporina MIDOSTAURINA en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de mastocitosis; y con el uso de MIDOSTAURINA para fabricar un medicamento para uso en un método de tratamiento de animales de sangre caliente, preferiblemente humanos en los que una dosis terapéuticamente efectiva de MIDOSTAURINA se administra a un animal de sangre caliente que sufre de la enfermedad o afección mencionada anteriormente.

Kurosowa et al. (Annals of Allergy, sep. 1989, Vol. 63, No. 3, páginas 231-234) describen que una estaurosporina (compuesto 48/80) inhibe la liberación de histamina de mastocitos serosos de rata.

Amon et al. (Pharmacology 1993, 47, 200-208) describen que el PKC412 inhibe la activación inmunológica (liberación de histamina) de mastocitos de piel humanos y basófilos humanos.

Tharp et al. (Current Problems in Dermatology, 1998, Vol. 10, No. 5, páginas 181-210) describen que la mastocitosis representa un espectro de trastornos clínicos que resultan de una acumulación anormal de mastocitos de tejido y que no existe cura para la mastocitosis.

Longley et al. (Hematology/Oncology Clinicis in North America, June 2000, Vol. 14, No. 3, páginas 689-695) describen que algunas formas de la mastocitosis se originan por mutaciones c-kit y que no existe terapia que se dirija específicamente a un origen de mastocitosis.

El DERIVADO DE ESTAUROSPORINA de acuerdo con la invención es N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro -10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-Im]pirrolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII):

o una sal del mismo, (aquí adelante: "Compuesto de la fórmula VI o MIDOSTAURINA").

También se conoce el compuesto de la fórmula VII como MIDOSTAURINA [Denominación Común Internacional] o PKC412.

La MIDOSTAURINA es un derivado de la estaurosporina alcaloide de ocurrencia natural, y se ha descrito específicamente en la Patente Europea No. 0 296 110 publicada en diciembre 21, 1988, así como también en la patente Estadounidense No. 5,093,330 publicada en marzo 3, 1992, y Patente Japonesa No. 2 708 047.

Se ha encontrado de forma sorprendente que la MIDOSTAURINA posee propiedades terapéuticas, que la hacen útil para el tratamiento de mastocitosis. Particularmente es sorprendente que la Midostaurina es también efectiva en la prevención o tratamiento de la enfermedad o afección mencionada aquí anteriormente que tiene resistencia desarrollada contra imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La MIDOSTAURINA se identificó originalmente como el inhibidor de proteína cinasa C (PKC) (MeyerT, Regenass U, Fabbro D, et al: Int J Cancer 43: 851-856, 1989).

La presente invención se relaciona así con el uso de MIDOSTAURINA para la preparación de un fármaco para el tratamiento de mastocitosis. Adicionalmente, la presente invención se relaciona con el uso de MIDOSTAURINA para la preparación de un fármaco para el tratamiento mastocitosis con resistencia al imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la actual invención se relaciona con un método para tratar mastocitosis, esta enfermedad o afección también con resistencia al imatinib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de una MIDOSTAURINA, una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de la misma.

La presente invención también se relaciona con un método en donde la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula VII se administra a un sujeto mamífero 7 a 4 veces a la semana o aproximadamente 100% a aproximadamente 50% de los días en el periodo, durante un tiempo de unas seis semanas, seguido por un periodo de una a tres semanas, en donde no se administra el agente y este ciclo se repite durante uno a varios ciclos.

En otra realización, la presente invención se relaciona con el uso de MIDOSTAURINA para la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la mastocitosis, más particularmente para tratar mastocitosis con resistencia al imatinib.

Se puede demostrar la actividad de la MIDOSTAURINA, in vivo, por ejemplo, en una única administración o hasta tres administraciones orales por día a los animales en dosis en el rango de 0.1 a 10 o 1 a 5 mg/kg de peso corporal por día.

La mastocitosis se puede tratar en algunos casos con el inhibidor de tirosina cinasa imatinib pero frecuentemente ocurre una recaída y se encuentra de forma sorprendente que la MIDOSTAURINA es todavía activa en estos casos.

La dosificación precisa de MIDOSTAURINA a ser empleada para tratar la enfermedad o afección mencionada anteriormente depende de varios factores que incluyen el anfitrión, la naturaleza y la severidad de la afección que se trata, el modo de administración. Sin embargo, en general, se logran resultados satisfactorios cuando la MIDOSTAURINA se administra parentéricamente, por ejemplo, intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratumoralmente, o rectalmente, o entéricamente, por ejemplo, oralmente, preferiblemente intravenosamente o, preferiblemente oralmente, intravenosamente en una dosificación diaria de 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal, preferiblemente 1 a 5 mg/kg de peso corporal. En los ensayos humanos una dosis total de 225 mg/día es más presumiblemente la Dosis Tolerada Máxima (DMT). Una dosificación diaria intravenosa preferida es 0.1 a 10 mg/kg de peso corporal o, para los primates más grandes, una dosificación diaria de 200-300 mg. Una dosificación intravenosa típica es de 3 a 5 mg/kg, tres a cinco veces a la semana.

Más preferiblemente, la MIDOSTAURINA, se administra oralmente, mediante formas de dosificación tales como microemulsiones, geles blandos o dispersiones sólidas en dosificaciones hasta de aproximadamente 250 mg/día, en particular 225 mg/día, se administra una vez, dos veces o tres veces al día.

Usualmente, se administra una dosis pequeña inicialmente y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el anfitrión bajo tratamiento. El límite superior de la dosificación es aquel impuesto por los efectos colaterales y se puede determinar mediante ensayo para el anfitrión que se trata.

Se puede combinar la MIDOSTAURINA con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros adyuvantes farmacéuticos convencionales y se administra entéricamente, por ejemplo oralmente, en la forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, etc. o parentéricamente, por ejemplo, intraperitonealmente o intravenosamente, en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles. Las composiciones enterales y parenterales se pueden preparar mediante medios convencionales.

Las soluciones de infusión de acuerdo con la presente invención son preferiblemente estériles. Esto se puede lograr fácilmente, por ejemplo mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. La formación aséptica de cualquier composición en forma líquida, el llenado aséptico de los frascos y/o la combinación de una composición farmacéutica de la presente invención con un diluyente adecuado bajo condiciones asépticas se conocen bien en la técnica por el experto.

La MIDOSTAURINA se puede formular en composiciones farmacéuticas enterales y parenterales que contienen una cantidad de sustancia activa que es efectiva para tratar la enfermedad o afección mencionada aquí anteriormente, tales composiciones de dosificación en forma unitaria y tales composiciones comprenden un portador farmacéuticamente aceptable.

La MIDOSTAURINA se puede utilizar sola o combinada con por lo menos otro compuesto farmacéuticamente activo para uso en estas patologías. Estos compuestos activos se pueden combinar en la misma preparación farmacéutica o en la forma de preparaciones farmacéuticas del tipo "equipo de partes" en el sentido de que los patrones de combinación se pueden dosificar independientemente o mediante...

1. Uso de N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII):

o una sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de la mastocitosis.

2. N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3- gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7] benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) para uso en el tratamiento de mastocitosis.

3. Uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 para el tratamiento de la mastocitosis con resistencia al imatinib.

4. Preparación farmacéutica para uso en el tratamiento curativo, paliativo o profiláctico de mastocitosis, que comprende una N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro- 10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm] pirrolo[3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII).

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo- 9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) se administra a un sujeto mamífero 7 a 4 veces una semana o aproximadamente 100% a aproximadamente 50% de los días en el periodo de tiempo, durante un periodo de una a seis semanas, seguido por un periodo de una a tres semanas, en donde el agente no se administra y este ciclo se repite durante 1 a varios ciclos.

6. N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) se administra a un sujeto mamífero 7 a 4 veces una semana o aproximadamente 100% a aproximadamente 50% de los días en el periodo de tiempo, durante un periodo de una a seis semanas, seguido por un periodo de una a tres semanas, en donde el agente no se administra y este ciclo se repite durante 1 a varios ciclos.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en donde la cantidad efectiva diaria del compuesto de la fórmula VII, es 100 a 300 mg al día, preferiblemente 220 a 230 mg, más preferiblemente 225 mg al día.

8. N-[(9S,10R,11R,13R) -2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metoxi-9-metil-1-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm] pirrolo[3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de la fórmula (VII) para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la cantidad efectiva diaria del compuesto de la fórmula VII, es 100 a 300 mg al día, preferiblemente 220 a 230 mg, más preferiblemente 225 mg al día.

9. Uso de un derivado de estaurosporina de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con imatinib, en donde cada uno de los ingredientes activos, independientemente del otro, pueden estar presentes en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento de mastocitosis.