DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA.

Un compuesto de fórmula I

Derivados de indolilmaleimida.

La presente invención se refiere a derivados de indolilmaleimida, un proceso para su producción y composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, así como otras realizaciones indicadas en las reivindicaciones.

US 5.057.614 menciona pirrolo-2,5-dionas con sustituyentes piridilo insustituidos.

Donde se hace referencia en esta memoria a "descrito" o "descripción", esto significa que las realizaciones o definición que van más allá del alcance de las reivindicaciones se incluyen para propósitos de referencia.

La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula I

en donde

R_a es H; C_1-4 alquilo; o C_1-4 alquilo sustituido con OH, NH₂, NHC_1-4 alquilo o N-(di-C_1-4 alquilo)₂;

R_b es H; halógeno; C_1-6 alquilo; o C_1-6 alcoxi, y

R es un radical de fórmula (a) o (b)

en donde

cada uno de R₁ y R₃ es un residuo heterocíclico; o un radical de fórmula a

(a)-X-R_c-Y

en donde

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como se definen en la reivindicación 1 o preferiblemente como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 ó 7, un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, un uso de acuerdo con la reivindicación 9, y/o una combinación de acuerdo con las reivindicaciones 10, 11, 12 ó 13. Las reivindicaciones se incorporan en esta memoria por referencia.

Cualquier alquilo o resto alquilo en v.g. alcoxi puede ser lineal o ramificado. Halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F o Cl. Cualquier arilo puede ser fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo. Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros que comprende 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, v.g. piridilo o pirimidilo.

Por residuo heterocíclico como R₁ o R₃ se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8 miembros, que comprende uno o dos heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O, S, y opcionalmente sustituido.

Por residuo heterocíclico como Y se entiende un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 3 a 8, preferiblemente 5 a 8, miembros que comprende un nitrógeno como heteroátomo y opcionalmente un segundo heteroátomo, seleccionado preferiblemente de N, O, y S, y opcionalmente sustituido.

Ejemplos adecuados para R₁, R₃ o Y incluyen v.g. piridilo, v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo o morfolin-4-ilo, opcionalmente sustituido, v.g. mono- o polisustituido. Cuando el residuo heterocíclico está sustituido, éste puede encontrarse en uno o más átomos de carbono del anillo y/o en un átomo de nitrógeno del anillo cuando está presente. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de carbono del anillo incluyen v.g. C1-4 alquilo, v.g. CH3; C3-8 cicloalquilo v.g. ciclopropilo, sustituido opcionalmente además con C1-4 alquilo

en donde p es 1, 2 ó 3, preferiblemente 1; CF₃; halógeno; NH₂; -CH₂-NR₁₆R₁₇ en donde cada uno de R₁₆ y R₁₇, independientemente, es H, C_1-4 alquilo, o R₁₆ y R₁₇ forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico o un heteroarilo; -CH₂OH; -CH₂-O-C_1-4 alquilo; -CH₂-halógeno, o -CH₂-CH₂-halógeno. Ejemplos de un sustituyente en un átomo de nitrógeno del anillo son v.g. C_1-6 alquilo; acilo, v.g. R'_x-CO en donde R'_x es H, C_1-6 alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C_1-4 alquilo, C_1-4 alcoxi o amino, v.g. formilo; C_3-6 cicloalquilo; C_3-6 cicloalquil-C_1-4 alquilo; fenilo; fenil-C_1-4 alquilo, v.g. bencilo; un residuo heterocíclico, v.g. como se ha descrito arriba, v.g. un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 ó 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula ß

(ß)-R₁₈-Y'

en donde R₁₈ es C_1-4 alquileno o C_2-4 alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, CH₂, NH(C_1-4 alquilo) o N(C_1-4 alquilo)₂. C_2-4 alquileno interrumpido por O puede ser, v.g. -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-.

Cuando el sustituyente en un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, el mismo puede ser un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros que comprende 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados preferiblemente de N, O y S. Ejemplos incluyen v.g. 3- o 4-piridilo, piperidilo, v.g. piperidin-1-ilo, 3- o 4-piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirimidinilo, morfolin-4-ilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirrolilo o pirrolidinilo.

Ejemplos adicionales de residuo heterocíclico como R₁, R₃ o Y incluyen v.g., un residuo de fórmula (?)

en donde

el anillo D es un anillo saturado, insaturado o aromático de 5, 6 ó 7 miembros;

X_b es -N=, -C= o -CH-;

X_c es -N=, -NR_f-, -CR_f'= o -CHR_f'- en donde R_f es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de nitrógeno del anillo, y R_f' es un sustituyente como se ha indicado arriba para un átomo de carbono del anillo;

el enlace entre C₁ y C₂ es saturado o insaturado;

cada uno de C₁ y C₂, independientemente, es un átomo de carbono que está sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de entre los arriba indicados para un átomo de carbono del anillo; y

la línea entre C₃ y X_b y entre C₁ y X_b, respectivamente, representa el número de átomos de carbono que se requieren para obtener un anillo D de 5, 6 ó 7 miembros,

en donde si Y es un residuo de fórmula (?), al menos uno de X_b y...

1. Un compuesto de fórmula I

en donde

R_a es H; C_1-4alquilo; o C_1-4alquilo sustituido con OH, NH₂, NHC_1-4alquilo o N(C_1-4alquilo)₂;

R_b es H; halógeno; C_1-6alquilo; o C_1-6alcoxi, y

R es un radical de fórmula (a)

en donde

en donde dicho sustituyente opcional en un nitrógeno del anillo se selecciona de C_1-6alquilo; R'_x-CO en donde R'_x es H, C_1-6alquilo o fenilo sustituido opcionalmente con C_1-4alquilo, C_1-4alcoxi o amino; C_3-6cicloalquilo; C_3-6cicloalquil-C_1-4alquilo; fenilo; fenil-C_1-4alquilo; un residuo heterocíclico como se ha descrito arriba para R₁; y un residuo de fórmula ß

(ß)-R₁₈-Y'

en donde R₁₈ es C_1-4alquileno o C_2-4alquileno interrumpido por O, e Y' es OH, NH₂, NH(C_1-4alquilo) o N(C_1-4alquilo)₂; y

en donde dicho sustituyente opcional en un átomo de carbono del anillo incluye C_1-4alquilo; C_3-6cicloalquilo, sustituido opcionalmente además con C_1-4alquilo;

en donde p es 1, 2 ó 3; CF₃; halógeno; NH₂; -CH₂-NR₁₆R₁₇ en donde cada uno de R₁₆ y R₁₇, independientemente, es H, C_1-4alquilo, o R₁₆ y ₁₇ forman juntos con el átomo de hidrógeno al cual están unidos un residuo heterocíclico como se describe arriba para R₁; -CH₂-OH; -CH₂-O-C_1-4alquilo; -CH₂-halógeno; o -CH₂-CH₂-halógeno;

y

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R_a es H, metilo, etilo, o isopropilo, o una sal del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R_b es H, Cl, metilo o etilo, o una sal del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R₁ es un residuo heterocíclico seleccionado de un piperazinilo, sustituido opcionalmente en un nitrógeno del anillo o en un carbono del anillo, v.g. 4-metil-piperazin-1-ilo, y 4,7-diaza-espiro[2.5]oct-7-ilo; o una sal del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde R₂ es H; Cl; F; CF₃; nitrilo; nitro o amino, o una sal del mismo.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II

en donde R_a y R_b son como se define en la reivindicación 1,

con un compuesto de fórmula III

(III)R-CH₂-CO-NH₂

en donde R es como se define en la reivindicación 1,

y, en caso requerido, convertir el compuesto resultante de fórmula I obtenido en forma libre en una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.

7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como producto farmacéutico.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, es asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos o enfermedades mediados por linfocitos T y/o PKC o GSK-3ß seleccionados de rechace agudo o crónico de trasplantes o enfermedades inflamatorias o autoinmunes mediadas por las células T.

10. Una combinación que comprende a) un compuesto de fórmula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y b) al menos un segundo agente seleccionado de un fármaco inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, antiproliferativo o antidiabético.

11. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el segundo agente es una ciclosporina o sus análogos o derivados inmunosupresores, ascomicina o sus análogos o derivados inmunosupresores, un inhibidor de mTOR, un corticosteroide, una ciclofosfamida, azatiopreno, metotrexato, un agonista de los receptores EDG que tiene propiedades aceleradoras del retorno de los linfocitos, leflunomida o análogos de la misma, mizorribina, ácido micofenólico, micofenolato-mofetil, 15-desoxiespergualina o análogos de la misma, un anticuerpo monoclonal inmunosupresor, CTLA4Ig o un mutante de la misma, mAbs o inhibidores de peso molecular bajo.

12. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 10 ó 11, en donde el segundo agente es ciclosporina A, FK-506, ABT-281, ASM 981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, FTY720, un antagonista de LFA-1, un antagonista de Selectina, un antagonista de VLA-4 o un anticuerpo monoclonal para receptores de leucocitos.

13. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el anticuerpo monoclonal está dirigido contra MHC, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150, OX40, 4-1BB o sus ligandos.