Compuesto de fórmula (I)

Derivados de la 2-aminopirimidina utilizados como inhibidores de la RAF cinasa.

Sumario

La presente invención se refiere al descubrimiento que determinados compuestos inhiben la RAF cinasa, una cinasa de la serina/treonina que actúa en la vía de señalización de la MAP cinasa, y a la utilización de los compuestos en el tratamiento de enfermedades caracterizadas por una señalización excesiva de la vía de señalización de la MAP cinasa, por ejemplo, en enfermedades proliferativas tales como determinados tipos de cáncer.

Antecedentes

Las células comunican al núcleo diversos aspectos de su entorno extracelular utilizando diversas vías de transducción de señales. Muchas de estas señales se transmiten con cinasas de proteínas que activan diversos factores mediante la transferencia de grupos fosfato. La interrupción de la transducción de la señal al inhibir la actividad de la cinasa adecuada puede tener como resultado una ventaja clínica tal como se ha demostrado con el imatinib, un inhibidor de la bcr-abl cinasa, que se comercializa como su sal de mesilato bajo la marca de GLEEVEC (en los Estados Unidos) o GLIVEC.

La vía de señalización de la MAP cinasa resulta conocida en la técnica como una de las vías para que los factores de crecimiento envíen desde el entorno extracelular hasta el núcleo celular sus señales para proliferar. Los factores de crecimiento activan los receptores transmembrana que se encuentran en la superficie celular que a su vez inician una cascada en la que se activa la RAS y dirige la RAF cinasa hacia la membrana en la que su activa y a su vez activa la MEK cinasa que a continuación activa la ERK cinasa. La ERK cinasa activada se puede desplazar al núcleo donde activa diversos factores de transcripción genética. Las anomalías en esta vía pueden provocar alteraciones en la transcripción genética, crecimiento celular y contribuye a la oncogénesis al regular negativamente la apoptosis y transmitir señales proliferativas y angiogénicas. Se ha demostrado que los inhibidores de la RAF cinasa bloquean la señalización mediante la vía de señalización de la MAP cinasa.

Se conoce que la familia de la RAF cinasa presenta tres miembros denominados C-RAF, conocidos también como RAF-1, B-RAF y A-RAF. Se ha publicado que la B-RAF cinasa se activa habitualmente mediante una de diversas mutaciones puntuales somáticas del cáncer humano, entre ellas el 59% de las estirpes celulares de melanoma analizadas. Véase, Davies, H. et al., Nature 417, 949-954 (2002). La presente invención se refiere al descubrimiento de una clase de compuestos que inhibe eficientemente uno o más miembros de la familia de la RAF cinasa.

La propiedad inhibidora de la RAF cinasa de los compuestos los convierte en útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas caracterizadas por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, en particular muchos cánceres caracterizados por la superexpresión de la RAF cinasa o una mutación activadora de la RAF cinasa, tal como un melanoma que presenta una B-RAF mutada, especialmente aquella en la que la B-RAF mutada es la mutación V599E. La presente invención proporciona asimismo unos compuestos para tratar otros trastornos caracterizados por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, en particular cuando se ha mutado la B-RAF, por ejemplo nevos nevocítivos que presentan la B-RAF mutada, con los compuestos.

Descripción

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y a su utilización para preparar medicamentos útiles para tratar un paciente que presente una enfermedad caracterizada pos una señalización excesiva mediante la vía de la MAP cinasa, que comprende la administración a un paciente de una cantidad inhibidora efectiva de la RAF cinasa de un compuesto de fórmula (I).

Los compuestos de la presente invención se describen mediante la fórmula (I)

en la que R₁ es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un 3 piridilo 6-sustituido; y R₂ es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 mediante flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular; o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En el contexto de la presente descripción, los términos generales utilizados para describir los compuestos de fórmula (I) tienen los siguientes significados, excepto cuando se indique lo contrario.

Los términos "de bajo peso molecular" cuando se refieren a sustituyentes tales como los grupos alquilo, alcoxi, alquiloamina, alquiltio y similares indican un radical que presenta hasta comprender un máximo de 7, especialmente desde 1 hasta comprender un máximo de 4, átomos de carbono, estando los radicales en cuestión sin ramificar o ramificados una o más veces.

La parte alquilo de un grupo alquilo de bajo peso molecular, alcoxi de bajo peso molecular, mono- o di-alquiloamino de bajo peso molecular, alquiltio de bajo peso molecular y otros sustituyentes con una parte alquilo es especialmente un grupo alquilo C₁-C₄, por ejemplo n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-propilo, isopropilo, metilo o etilo. Dichos sustituyentes alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos por grupos halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi de bajo peso molecular, cicloalquilo C₃-C₇, amino, o mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular, excepto cuando se indique lo contrario.

Haloalquilo de bajo peso molecular, haloalquiloxi de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular y similares se refieren a sustituyentes que presentan una parte alquilo en la que la parte alquilo se encuentra desde mono- hasta completamente sustituida por un halógeno. Haloalquilo de bajo peso molecular, haloalquiloxi de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular y similares se encuentran comprendidos dentro de los grupos alquilo sustituidos de bajo peso molecular, alcoxi sustituidos de bajo peso molecular, alquiltio sustituido de bajo peso molecular y similares.

El halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, más especialmente flúor, cloro o bromo, en particular flúor.

Cualquier referencia a compuestos, sales y similares en plural se ha de comprender siempre que comprende un compuesto, una sal o compuesto similar.

Un radical fenilo es generalmente un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido con un número de sustituyentes comprendido entre 1 y 5, preferentemente 1 ó 2, sustituyentes. Los sustituyentes apropiados comprenden, pero sin limitarse a los mismos, los grupos amino, mono- o di-alquilamino sustituido de bajo peso molecular, en los que los sustituyentes alquilo de bajo peso molecular pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente por los sustituyentes indicados anteriormente para los grupos alquilo, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo sustituido de bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxi sustituido de bajo peso molecular, nitro, ciano, mercapto, alquiltio de bajo peso molecular, haloalquiltio de bajo peso molecular, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroarilalquilo, alcanoílo de bajo peso molecular, carbamoílo, y carbamoílo sustituido con N-mono- o N,N-di-alquilo de bajo peso molecular, en el que los sustituyentes alquilo de bajo peso molecular pueden estar sin sustituir o sustituidos adicionalmente.

R₁ como radical fenilo es especialmente un grupo fenilo sin sustituir o un grupo fenilo que está sustituido por un sustituyente. Los sustituyentes especialmente preferidos para R₁ los radical fenilo comprenden los grupos amino, mono- o di-alquilamino de bajo peso molecular, en los que los grupos alquilo se encuentran sin sustituir o sustituidos, halógeno, alquilo de bajo peso molecular, alquilo sustituido de bajo peso molecular, hidroxilo, alcoxi de bajo peso molecular, alcoxi sustituido de bajo peso molecular, nitro, ciano, mercapto, alquiltio de bajo peso molecular y alquiltio sustituido de bajo peso molecular.

R₁...

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

R₁ es un radical fenilo que está sin sustituir o sustituido por un sustituyente o un radical heteroarilo seleccionado de entre un radical tiazolilo, un radical pirazinilo y un radical pirimidinilo, estando cada uno de los mismos sin sustituir o sustituido por un sustituyente, o es un grupo 3-piridilo 6 sustituido; y R₂ es un grupo fenilo que está sustituido en la posición 3 por flúor, un grupo haloalquilo de bajo peso molecular, un grupo haloalcoxi de bajo peso molecular o un grupo haloalquiltio de bajo peso molecular;

en la que los términos "de bajo peso molecular" se refieren a un radical que presenta hasta y comprende un máximo de 7 átomos de carbono;

o un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que R₁ es un radical fenilo, 2-tiazolilo, 2-pirazinilo, 5-pirimidinilo o 3-piridilo.

3. Compuesto de fórmula según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en

N-[4-metil-3-(4-tiazol-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzamida;

3-Difluometoxi-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometilsuIfanilbenzamida;

N-{3-[4-(4-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-fenilo-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-3-trifluometoxi-benzamida;

N-{3-[4-(3-etil-pirazin-2-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifIuometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

3-Difluometoxi-N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-etil-fenil)-benzamida;

N-{3-[4-(6-cloro-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-pirmidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etoxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifIuometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(4-metilo-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-metilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-ciclopropilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(6-ciclopentilamino-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-tiomorfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{4-metil-3-[4-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-fenil}-3-trifluometil-benzamida;

N-{3-[4-(4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'il)-pirimidin-2-ilamino]-4-metil-fenil}-3-trifluometil-benzamida

N-(3-{4-[6-(3-dietilamino-propilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metil-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-[4-metil-3-(4-{6-[(piridin-4-ilmetil-amino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-metoxi-etilamino)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(3-{4-[6-(2-hidroxi-propilsulfanil)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-4-metilo-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino}-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-(4-metil-3-14-[6-(1-metilo-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-pirimidin-2-ilamino)-fenil)-3-trifluometil-benzamida;

N-[3-([4,5']biprimidinil-2-ilamino)-4-metilo-fenil]-3-trifluometil-benzamida; y

3-Fluoro-N-[4-metil-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-5-trifluometil-benzamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

4. 3-dimetilamino-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. 3-Di-N-[4-metilo-3-(4-pirazin-2-il-pirimidin-2-ilamino)-fenil]-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Composición farmacéutica apta para la administración a un animal homeotermo que padece una enfermedad tumoral caracterizada por una vía anómala de señalización de la MAP cinasa, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad que resulta efectiva en la inhibición de la RAF cinasa, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizar en un paciente que presente una enfermedad caracterizada por una señalización excesiva a través de la vía de la MAP cinasa.