PROCEDIMIENTO PARA LA SINTESIS DE PEPTIDOS QUE CONTIENEN UNA SUBESTRUCTURA DE 4-HIDROXIPROLINA.
Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/014082.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: WIETFELD, BERNHARD, PRIKOSZOVICH, WALTER, PACHINGER,WERNER, ERB,DR. BERNHARD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Marzo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C51/15 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 51/00 Preparación de ácidos carboxílicos o sus sales, haluros o anhídridos. › por reacción de compuestos orgánicos con anhídrido carbónico, p. ej. síntesis de Kolbe-Schmitt.
Clasificación PCT:
- C07D207/16 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Clasificación antigua:
- C07B49/00 C07 […] › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Reacciones de Grignard.
- C07C51/347 C07C 51/00 […] › por reacciones que no dan lugar a grupos carboxilo.
- C07C65/01 C07C […] › C07C 65/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y que tienen uno de los grupos OH, O-metal,—CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › que contienen grupos hidroxilo u O-metal.
- C07K1/04 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 1/00 Procedimientos generales de preparación de péptidos. › sobre soportes.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la síntesis de péptidos que contienen una subestructura de 4-hidroxiprolina.
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar péptidos y a productos intermedios implicados en tales procedimientos.
La presente invención proporciona:
(E) un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII
en la que R12 y R13 son cada uno un grupo protector retirable y R12 y R13 son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
con un compuesto donante de R12 adecuado;
(F) productos intermedios útiles en el procedimiento anterior, definidos por la fórmula general XIV
en la que
R16 es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente a R18;
R17 es hidrógeno o un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis; y
R18 es hidrógeno o un grupo protector distinto de fluorenilmetoxicarbonilo.
La presente invención proporciona una ruta simple y eficaz para la preparación de compuestos de fórmula VIII, que son útiles en la síntesis de péptidos, por ejemplo según se describe en WO 02/10192 y WO97/01579. Los compuestos de fórmula XIV son útiles como compuestos intermedios en la preparación de compuestos de fórmula VIII.
El compuesto de fórmula IX puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula X
en la que
R13 es como se define anteriormente,
R14 es un grupo protector retirable y R14 es diferente a R12 y R13, y
R15 es un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis.
Grupos protectores, su introducción y retirada se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc., Segunda Edición 1991. Grupos donantes de grupos protectores adecuados, p. ej. agentes protectores de grupos amino, son bien conocidos por un experto, p. ej. anhídridos, haluros, carbamatos o N-hidroxisuccinimidas que proporcionan uno de los grupos protectores adecuados.
El grupo protector R12 es preferiblemente fluorenilmetoxicarbonilo. R13 o R16 es preferiblemente un grupo protector distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es preferiblemente más resistente a la retirada mediante hidrólisis (por ejemplo hidrólisis catalizada por bases) y/o hidrogenolisis que R12 y/o R14, p. ej. más resistente que el fluorenilmetoxicarbonilo y/o el benciloxicarbonilo. Más preferiblemente, R13 o R16 es terc-butoxicarbonilo.
El grupo protector R14 o R18 es preferiblemente más resistente a la retirada mediante hidrólisis que R12, p. ej. más resistente que el fluorenilmetoxicarbonilo. R14 o R18 es preferiblemente retirable mediante hidrogenolisis. Sustituyentes R14 o R18 adecuados incluyen benciloxicarbonilo, 1,1,-dimetilpropiniloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, N-hidroxipiperidiniloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo y fenilamino-tiocarbonilo, alilo, nitrobencilo, trifenilmetilo, (p-metoxifenil)difenilmetilo, difenil-4-piridilmetilo o bencilsulfonilo. Preferiblemente, R14 o R18 es un grupo protector que contiene oxicarbonilo, p. ej. benciloxicarbonilo (carbobenzoxi). R15 o R17 pueden ser adecuadamente:
Preferiblemente, R15 o R17 es un grupo que es retirable mediante hidrogenolisis, tal como bencilo, benciloximetilo, fenacilo, trifenilmetilo, piperonilo o 9-antrilmetilo, preferiblemente bencilo.
El compuesto de fórmula IX puede prepararse (i) hidrolizando el compuesto de éster de fórmula X para obtener el ácido carboxílico correspondiente y (ii) retirando el grupo protector R14. Preferiblemente, la etapa de hidrólisis se realiza antes de la retirada del grupo protector R14. El grupo protector R14 puede retirarse convenientemente mediante hidrogenación reductiva (hidrogenolisis). Esta ruta, que implica una etapa de hidrólisis, es seguida adecuadamente cuando R15 no es retirable por hidrogenolisis. La etapa de hidrólisis es preferiblemente una hidrólisis catalizada por bases, por ejemplo usando hidróxido sódico, y puede realizarse adecuadamente en un disolvente polar, p. ej. metanol.
Alternativamente, un compuesto de fórmula IX puede prepararse convenientemente mediante la hidrogenación (hidrogenolisis) de un compuesto de fórmula X en la que R15 es un grupo que es retirable mediante hidrogenolisis, p. ej. bencilo. La etapa de hidrogenación puede realizarse convenientemente usando un agente catalítico adecuado, por ejemplo paladio sobre carbón vegetal.
El compuesto de fórmula X puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI
en la que X es un sustituyente nucleófilo y R14 y R15 son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula XII
en la que R13 es como se define anteriormente. Esta etapa puede realizarse en cualquier disolvente orgánico adecuado, preferiblemente en un disolvente hidrocarbonado, más preferiblemente tolueno.
El compuesto de fórmula XII es etilendiamina protegida, en la que un grupo amino se ha protegido con un grupo protector retirable. El sustituyente nucleófilo X en la fórmula XI es preferiblemente halógeno, tal como fluoro, cloro, bromo o yodo, más preferiblemente cloro. El compuesto de fórmula XI en la que X es halógeno puede formarse mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIII
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula VIII
en la que R12 y R13 son cada uno un grupo protector retirable y R12 y R13 son diferentes; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX
con un compuesto donante de R12 adecuado.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IX se prepara
(i) hidrolizando un compuesto de fórmula X
en la que
R13 es como se define en la reivindicación 1,
R14 es un grupo protector retirable y R14 es diferente a R12 y R13, y
R15 es un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis, para obtener el ácido carboxílico correspondiente, y
(ii) retirando el grupo protector R14 del ácido carboxílico resultante.
3. Un compuesto de fórmula XIV
en la que
R16 es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, y es diferente a R18;
R17 es hidrógeno o un grupo de bloqueo retirable mediante hidrólisis o hidrogenolisis; y
R18 es hidrógeno o un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R16 es terc-butoxicarbonilo.
5. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula VIII de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R12 es fluorenilmetoxicarbonilo y R13 es un grupo protector retirable distinto de fluorenilmetoxicarbonilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con un compuesto donante de fluorenilmetoxicarbonilo.
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