SAL DE NITRATO DEL ALISKIREN.

La invención se relaciona con un nueva sal del inhibidor de renina 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]-octanamida de fórmula Este compuesto tiene el nombre INN aliskiren, se revela específicamente en EP 678503 A. El ingrediente activo aliskiren es la base libre que se describe específicamente en EP 678503 A y tiene un grupo básico, el grupo amino en la posición 5. Este grupo tiene un pKa de 9.79. Por consiguiente, un grupo ácido se puede unir a los pares solos de nitrógeno del grupo amino. EP 678503 A, revela la sal clorhidrato (ejemplo 137) y la sal hemifumarato (ejemplo 83) como sales específicas del aliskiren. Sin embargo, no se menciona ninguna propiedad especial de estas sales. Mientras tanto, el ingrediente activo aliskiren en la forma de la sal hemifumarato se encuentra en desarrollo como un agente anti-hipertensivo. En contraste con la base libre y la sal HCl, la sal hemifumarato es más fácil de manipular, tiene la capacidad de cristalizar al menos parcialmente y esta sal fue disponible fácilmente. Adicionalmente, se postuló en el oficio que los ácidos fuertes en contraste con los ácidos débiles no producen una sal estable con el aliskiren. WO 2005/089729 revela formulaciones galénicas que comprenden la sal hemifumarato del aliskiren. La sal hemifumarato tiene un punto de fusión en un crisol abierto de 96.6°C (vel ocidad de calentamiento 10 K/min) y una entalpía de fusión de 28.9 J - g -1 . Aliskiren hemifumarato es difícil de formular. Por lo general, en una formulación galénica que comprende aliskiren hemifumarato, normalmente se necesita una alta cantidad de la sustancia farmacéutica (SF) con propiedades que hacen difícil la formulación de los comprimidos. Por ejemplo, aliskiren hemifumarato tiene un habitual cristal en forma de aguja, la cual tiene una influencia negativa sobre las propiedades del material de la sustancia farmacéutica, por ejemplo, propiedades de flujo y de densidad aparente. El comportamiento de compresión de la sustancia farmacéutica es pobre, lo que lleva a enlaces débiles de interpartículas y cambios de polimorfismo bajo presión y/o amorfización bajo compresión. El aliskiren hemifumarato tiene un fuerte componente elástico que también conduce a la debilitación de los enlaces interparticulares. La dosis alta (hasta 300 o 600 mg de la base libre por comprimido) hace necesario una alta carga del fármaco con el fin de lograr un tamaño del comprimido razonable. La calidad de la sustancia farmacéutica es muy variable con efecto sobre la capacidad de procesamiento de un comprimido, por ejemplo, distribución del tamaño de partícula, densidad aparente, fluidez, comportamiento en la humectación, área superficial y tendencia a la adherencia. Adicionalmente, el aliskiren es altamente higroscópico. En contacto con el agua, los cambios de polimorfismo de la sustancia farmacéutica a un estado amorfo, que muestra estabilidad inferior en comparación con el estado cristalino. La combinación de estos obstáculos hace un proceso estándar de fabricación del comprimido extremadamente difícil. La compresión directa no es una opción viable para la producción de rutina debido a, por ejemplo, la alta higroscopicidad, la estructura de la partícula en forma de aguja, la pobre fluidez con problemas de procesabilidad y problemas de uniformidad de dosis resultantes. Un proceso de compactación con rodillo conduce a una reducción del volumen a granel alto de la sustancia farmacéutica. Incluso, la pre-compresión de la sustancia farmacéutica durante la compactación con rodillo hace una compresión adicional en los comprimidos con suficiente dureza y resistencia a la friabilidad sin una alta cantidad de excipientes extremadamente difícil debido a la baja capacidad de compresión de la sustancia farmacéutica. Se ha encontrado que un comprimido con una carga del fármaco del 2 ES 2 367 593 T3 aliskiren superior de ca. 35%, no conduce a comprimidos robustos (por ejemplo friabilidad, dureza) y un proceso robusto (por ejemplo adherencia y selección durante la compactación con el rodillo y la compresión). Como se explica anteriormente, la baja cristalinidad, higroscopicidad y estabilidad relativamente baja, en particular en la presencia de humedad, conduce a un proceso de fabricación más complicado en particular cuando se aísla el producto final. Los procesos específicos tales como filtración y secado pueden ser muy largos, como resultado de las propiedades menos deseables mencionadas anteriormente del aliskiren hemifumarato. El aliskiren hemifumarato también es sensible al proceso de granulación. Por lo tanto, a pesar de la contribución muy importante que el aliskiren ha hecho, las propiedades indeseables reportadas han sido un impedimento con respecto a la economía del proceso. Por lo tanto, existe una necesidad de mayor estabilidad, por ejemplo las formas cristalinas del aliskiren, que son incluso más fáciles de manejar en los procesos de secado, filtración o de granulación después de la etapa final del proceso de preparación química y también en las etapas de preparación de las formulaciones farmacéuticas. Muchos intentos fallidos se han hecho para encontrar formas mejoradas a través de la formación de la sal, la forma ideal de ser tan cristalina como sea posible, así como estable física y químicamente. Solo la sal de acuerdo con la invención, sus solvatos y formas polimorfas de esta muestran las deseadas propiedades mejoradas. La formación de sales del aliskiren con las ventajosas propiedades deseadas ha probado que es difícil. En la mayoría de los casos, por ejemplo, se obtienen sales amorfas con poca estabilidad (tales como espumas, ceras o aceites resistentes). La investigación de gran alcance ha demostrado que la sal del aliskiren de acuerdo con la invención ha probado que es especialmente ventajosa en comparación con la sal hemifumarato del aliskiren. La presente invención se relaciona con una sal de un compuesto de fórmula I con el ácido nítrico, o respectivamente, una forma amorfa, un solvato, en especial hidrato, así como una forma polimorfa de esta. Las sales preferidas, se seleccionan por ejemplo a partir de la sal nitrato del aliskiren en forma amorfa; o la sal nitrato del aliskiren en forma cristalina o parcialmente cristalina. La sal de acuerdo con la invención preferiblemente existe en forma aislada esencialmente pura, por ejemplo con un grado de pureza de >95%, preferiblemente >98%, principalmente >99%. La pureza del enantiómero de las sales de acuerdo con la invención es >98%, preferiblemente >99%. En comparación con el hemifumarato, la sal de acuerdo con la invención, o las formas amorfas, solvatos tales como sales hidratos, y también las correspondientes formas polimorfas de esta, tienen propiedades inesperadamente ventajosas. Bajo determinadas condiciones, la sal cristalina e hidratos de sales cristalinas tienen un claro punto de fusión que se vincula con una entalpía de fusión endotérmica, marcada. La sal cristalina de acuerdo con la invención es estable y es de mejor calidad que el aliskiren hemifumarato también durante el almacenamiento y la distribución. Además, ambas la sal cristalina y la amorfa de acuerdo con la invención no son higroscópicas. De tal manera, se ha probado que la sal de acuerdo con la invención es excepcionalmente estable físicamente. Para diferentes humedades relativas a temperatura ambiente y también a unas temperaturas ligeramente superiores, la sal de acuerdo con la invención presenta absorción de agua o pérdida de agua practicamente nula en un amplio rango de humedades y por periodos de unas pocas horas, por ejemplo cuatro horas. También, por ejemplo, el punto de fusión de las sales de acuerdo con la invención no se cambiará mediante el almacenamiento, bajo diferentes humedades relativas. 3 ES 2 367 593 T3 Las propiedades fisicoquímicas mejoradas de ciertas sales, son de gran importancia tanto cuando se producen como una sustancia farmacéuticamente activa y cuando se produces, almacenas y aplicas a la preparación galénica. De esta manera, iniciando con la constancia mejorada de los parámetros físicos, incluso se pueden garantizar una calidad superior de las formulaciones. La alta estabilidad de la sal también da la posibilidad de conseguir ventajas económicas permitiendo que se lleven a cabo etapas del proceso más simples durante el tratamiento final. La cristalinidad de la sal preferiblemente alta, permite el uso de una elección de métodos analíticos, en especial los diferentes métodos de rayos X, el uso de los cuales permite un análisis claro y simple de la liberación que será realizada. Este factor también es de gran importancia para la calidad de la sustancia activa y sus formas galénicas durante la producción, almacenamiento y administración... [Seguir leyendo]

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en forma cristalina, parcialmente cristalina o amorfa. 3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un espectro DRIFT-IR que tiene las siguientes bandas de absorción, expresadas en números de longitud de onda (cm -1 ): 358cm -1 (O-H o N-H), 2960cm -1 (C-H), 1665cm -1 (amida, C=O), 1516cm -1 (amida o C=C aromático), 1388cm -1 (NO 3- o C-H) 1191cm -1 (C-O), 1136cm -1 (éter 10 o alcohol terciario C-O), 1028cm -1 (éter o alcohol terciario C-O), 809cm -1 (C-H aromático o NO3-), 631cm -1 (amida); o un patrón de difracción de rayos-X en polvo, tomado con un difractómetro de polvo Scintag XDS2000 que comprende los siguientes intervalos del plano de entramado: d en [Å] (±0.1 Å): 17.0, 9.6, 8.3, 7.5, 6.2, 5.8, 5.5, 4.6, 4.5, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.8, 3.7, 3.3, 3.1, 2.9, 2.1. 4. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en la forma de un solvato. 15 5. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en la forma de un hidrato. 6. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, en una forma seleccionada del grupo que consiste de (i) una forma cristalina; (ii) una forma parcialmente cristalina; (iii) una forma amorfa; y 20 (iv) una forma polimorfa. ES 2 367 593 T3 7. Preparación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 y un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable. 8. Preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que contiene una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-6, en combinación con al menos una composición seleccionada del grupo que consiste de un: 25 (i) inhibidor de la HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (ii) inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (iii) bloqueador de los canales de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (iv) inhibidor de la sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este, 18 (v) antagonista de la aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (vi) inhibidor doble de la enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, (vii) antagonista de la endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, 5 (viii) los bloqueadores del receptor de la angiotensina II (ARB) o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, y (ix) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de este. 9. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades y condiciones que pueden ser moduladas por la inhibición de la renina. 10 10. Proceso para la fabricación de una sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que (i) la base libre del aliskiren se disuelve en un solvente orgánico, (ii) el ácido nítrico se mezcla con un solvente orgánico, (iii) las soluciones obtenidas en las etapas (i) y (ii) se mezclan, (iv) el solvente se concentra, por ejemplo por calentamiento, si es necesario bajo presión reducida o por evaporación 15 lenta, por ejemplo a temperatura ambiente, hasta precipitación, (v) al residuo de evaporación, opcionalmente, se le adiciona más del solvente orgánico, en particular si una suspensión espesa se forma, (vi) la suspensión se filtra y se seca para obtener la sal. ES 2 367 593 T3 19 REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto. 5 Documentos de patentes citadas en la descripción EP 678503 A [0002] [0003] [0004] [0042] WO 2005089729 A [0004] US 4617307 A [0093] US 4889861 A [0093] 10 EP 629627 A [0095] EP 526708 A [0096] WO 9619459 A [0096] EP 443983 A [0097] EP 253310 A [0097] 15 EP 459136 A [0097] EP 403159 A [0097] EP 454511 A [0097] EP 503785 A [0097] EP 539086 A [0097] 20 EP 522314 A [0097] Literatura no-patente citada en la descripción X-Ray Structure Determination. Stout; Jensen. A Practical Guide. Mac Millian Co, 1968 [0032] Spek. Acta Cryst., 1990 [0034] [0035] ES 2 367 593 T3 M.K. Bazil; C. Krulan; R.L. Webb. J.Cardiovasc. Pharmacol., 1993, vol. 22, 897-905 [0068] 25 Intengan HD; Thibault G; Li JS; Schiffrin EL. Circulation, 1999, vol. 100 (22), 2267-2275 [0075] Intengan HD; Park JB; Schiffrin, EL. Hypertension, 1999, vol. 34, 907-913 [0075]}