DERIVADOS DEL ACIDO HIDROXAMICO.
Un compuesto de fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP03/03644.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: NEUMANN, ULF, JANSER,PHILIPP, MILTZ,WOLFGANG.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 9 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/60 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D241/04 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › sin dobles enlaces entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y no cíclicos.
- C07D295/185 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › de ácidos carboxílicos alifáticos.
- C07D295/205 C07D 295/00 […] › Radicales derivados de ácidos carbónicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D241/24 C07D 241/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
Clasificación antigua:
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/44 A61K 31/00 […] › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61K31/535 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. 1,2-oxazinas.
- A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D241/24 C07D 241/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D295/18 C07D 295/00 […] › por radicales derivados de ácidos carboxílicos, o sus análogos de azufre o nitrógeno.
Fragmento de la descripción:
Derivados del ácido hidroxámico.
Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido hidroxámico y a su uso como fármacos, por ejemplo inhibiendo metaloproteinasas de la matriz, tales como colagenasa, e inhibiendo la producción de TNF, particularmente para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por la sobreproducción de o sobresensibilidad a TNFa.
El documento WO9722587 describe derivados del ácido hidroxámico de estructura diferente que muestran propiedades farmacéuticas similares.
En consecuencia, la invención proporciona compuestos de Fórmula I
en la que
R1 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C8-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior;
X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, hidroxi, -OR5, SR5 o -NR6R7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior
en el que
Z es -CH2-, -CHR8-, -O-, -S-, o -N(R8)-
en el que
A es hidrógeno, -CR10R11-Q-R12, -C(O)-Q-R12 o -C(S)-Q-R12
en el que
R3 y R4 son independientemente H o alquilo inferior
n es 0 ó 1,
y ésteres farmacéuticamente aceptables y escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los mismos.
Preferiblemente, R1 es H, alquilo inferior o cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, preferiblemente con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C4-C8-alcoxi inferior.
R1 como alquilo inferior es preferiblemente alquilo C1-C4 inferior, por ejemplo metilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido tal como se define anteriormente, por ejemplo con fenil-alcoxi inferior, por ejemplo como benciloximetilo.
R1 como cicloalquilo es preferiblemente cicloalquilo C3-C6, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
X es preferiblemente halógeno, ciano, alquilo inferior sustituido con halo (por ejemplo trifluorometilo), alquilo inferior, o alcoxi inferior, estos dos últimos están independientemente de forma opcional sustituidos con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
X como halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo, y es preferiblemente flúor o cloro.
X como alquilo inferior es preferiblemente alquilo C1-C4 inferior, por ejemplo metilo o etilo, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
X como alcoxi inferior es preferiblemente alcoxi C1-C4 inferior, por ejemplo metoxi, o etoxi, opcionalmente sustituido como se define anteriormente.
Z es preferiblemente -CH2- o -N(R'8)- en el que R'8 es H, alquilo inferior, arilo C4-C8 (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxicarbonilo inferior o aril C4-C8-oxicarbonilo.
Z como -N(R'8)- es preferiblemente
A es preferiblemente H o -C(O)-Q'-R12' en el que
Q' es S o O, y R12' es un alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, arilo C4-C8, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C6, arilo C4-C8,
R3 y R4 son preferiblemente H.
n es preferiblemente 1.
De este modo, en una realización preferida, la invención proporciona un compuesto de fórmula II
en la que
R1' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C4-C8-alcoxi inferior;
X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
Z' es -CH2- o N(R'8)-, en el que R'8 es H, alquilo inferior, arilo C4-C8 (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C4-C8-oxicarbonilo;
A' es H o -C(O)-Q'-R12', en el que Q' es -S- o -O- y R12' es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, arilo C4-C8, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C8, o arilo C4-C8, y
ésteres farmacéuticamente aceptables y escindibles de los mismos, y sales de adición de ácidos de los mismos.
En compuestos de Fórmula II particularmente preferidos, los sustituyentes R1', X', Z', Q' y R12' tienen los siguientes significados, independientemente o en cualquier combinación lógica de los mismos:
R1' es etilo, hidroximetilo o benciloximetilo.
X' es halógeno, por ejemplo cloro, o alcoxi inferior, por ejemplo metoxi.
Z' es
-CH2-, o N-BOC.
A' es H o -C(O)-Q''-R''12
en el que
Q'' es O, y
R''12 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, iso-butilo, ciclopropilmetilo, sec-butilo, 1,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 2-metoxi-etilo, 3-metoxi-propilo, 3-isopropoxi-propilo, 2-metoxi-1-metil-etilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-hidroxi-1-metil-2-fenil-etilo, bencilo, 4-fluorofenilo, 2-hidroxipropilo, 2-metoxi-1-metil-etilo,...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
en la que
R1 es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo C3-C18 o arilo C4-C18, cada uno de los cuales está independientemente de forma opcional sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C8-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior;
X es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, arilo C4-C18, aril C4-C18-alquilo inferior, hidroxi, -OR5, SR5 o -NR6R7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, cicloalquil C3-C6-alcoxi inferior, o aril C4-C18-alcoxi inferior
en el que
Z es -CH2-, -CHR8-, -O-, -S-, o -N(R8)-
en el que
A es hidrógeno, -CR10R11-Q-R12, -C(O)-Q-R12 o -C(S)-Q-R12
en el que
R3 y R4 es H o alquilo inferior; y
n es 0 ó 1,
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo,
en el que el término "inferior" referido más arriba y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono;
un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono,
un grupo alcoxi inferior (o alquiloxi) contiene 1-7 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye cicloalquiloxi y ciloalquil-alquiloxi inferior.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II
en la que
R1' es H, alquilo inferior o cicloalquilo C3-C8, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior o aril C4-C8-alcoxi inferior;
X' es halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halo, o alcoxi inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior;
Z' es -CH2- o N(R'8)-, en el que R'8 es H, alquilo inferior, arilo C4-C8 (opcionalmente sustituido con halógeno), alcoxi-carbonilo inferior o aril C4-C8-oxicarbonilo;
A' es H o -C(O)-Q'-R12', en el que Q' es -S- o -O- y R12' es alquilo inferior, cicloalquilo C3-C8, arilo C4-C8, cada uno opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, cicloalquilo C3-C8, o arilo C4-C8,
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula I' o de fórmula I''
en las que los símbolos son como se definen anteriormente,
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
3(S)-(4-Cloro-fenil)-2(S)-etil-N-hidroxi-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-4-[4-(4-cloro-fenil)-piperazin-1-il]-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxifenil)-4-oxo-butiramida;
2(R)-Benciloximetil-N-hidroxi-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida,
N-Hidroxi-2(R)-hidroximetil-3(S)-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-4-piperidin-1-il-butiramida;
Éster terc-butílico del ácido (S)-4-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-3-isobutilcarbamoil-piperazin-1-carboxílico;
Trifluoroacetato de la isobutil-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperazin-2-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-benciloxi-3-(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[4-hidroxi-3(R)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-butiril]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Metilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2(S)-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(2-Metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Fluoro-fenil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-3-hidroxicarbamoil-2-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Isopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Ciclopropilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(3-Isopropoxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
(4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Bencilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-piperidin-2-carboxílico;
Fenilamida del ácido 1-[3(S)-hidroxicarbamoil-2(S)-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-pirolidin-2(S)-carboxílico;
((S)-2-hidroxi-propil)-amida del ácido (S)-1-[(2S,3S)-2-(4-cloro-fenil)-3-hidroxicarbamoil-pentanoil]-pirolidin-2-carboxílico.
o un éster farmacéuticamente aceptable y escindible del mismo, o sales de adición de ácidos del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como un fármaco.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso como un agente inmunosupresor o antiinflamatorio.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso como un agente de alivio del dolor neuropático o para uso en la prevención, mejora o tratamiento de enfermedad de dolor neuropático.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I
en la que los símbolos son como se definen como en la reivindicación 1, que comprende convertir un derivado de ácido carboxílico libre correspondiente de fórmula V
en la que los símbolos son como se definen anteriormente, en el derivado de ácido hidroxámico correspondiente de fórmula I.
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