Un compuesto de la fórmula

Derivados de ácido acético azacicloalquil sustituidos para uso como inhibidores de MMP.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido biarilsulfonamidoacético a-(azacicloalquil)-sustituidos descritos más abajo, como inhibidores de metaloproteinasas que degradan la matriz, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a dichos compuestos para uso en la inhibición de MMP-13 o para tratar afecciones inflamatorias en un mamífero, respectivamente, y a su uso en la fabricación de un medicamento para inhibir MMP-13 o para tratar afecciones inflamatorias en un mamífero, respectivamente.

Los compuestos de la invención inhiben metaloproteinasas que degradan la matriz (MMP), tales como gelatinasa, estromelisina y colagenasa, en particular colagenasa-3 (MMP-13). De este modo, los compuestos de la invención inhiben la degradación de la matriz y son particularmente útiles para la prevención o tratamiento de afecciones patológicas que dependan de metaloproteinasas que degradan la matriz, en particular afecciones patológicas que dependan de colagenasa-3, en mamíferos. Tales afecciones incluyen tumores cancerígenos y no cancerígenos (inhibiendo el crecimiento del tumor, la metástasis tumoral, la progresión o invasión tumoral, y/o la angiogénesis tumoral), incluyendo tales tumores cáncer de mama, de pulmón, de vejiga, de colon, ovárico y de piel; afecciones inflamatorias, por ejemplo artritis (reumatoide y osteoartritis), choque séptico, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y similar; también trastornos desmielinizantes inflamatorios del sistema nervioso central en los que está implicada la destrucción o pérdida de mielina (tales como esclerosis múltiple), neuritis óptica, neuromielitis óptica (enfermedad de Devic), esclerosis difusa y transicional (enfermedad de Schilder) y encefalomielitis diseminada acuda; también neuropatías periféricas desmielinizantes, tales como el síndrome de Landry-Guillain-Barre-Strohl para defectos motores; también ulceración de tejidos (por ejemplo, ulceración epidérmica y gástrica), sanación anormal de heridas, enfermedad periodontal y osteopatía (por ejemplo, enfermedad de Paget y osteoporosis). Las aplicaciones oculares incluyen el tratamiento de inflamación ocular, ulceraciones córneas, terigión, degeneración macular, queratitis, queratocono, glaucoma de ángulo abierto, retinopatías, y también su uso conjuntamente con cirugía refractaria (láser o incisional) para minimizar efectos adversos. Además de la inhibición de las MMP, algunos compuestos de esta invención también pueden inhibir la enzima conversora de TNF-a (TACE). Otras afecciones a tratar con los compuestos de la invención incluyen trastornos bronquiales (tales como asma), afecciones ateroscleróticas (por ejemplo inhibiendo la ruptura de placas ateroscleróticas), así como síndrome coronario agudo, ataques al corazón (isquemias cardíacas), apoplejías (isquemias cerebrales), restenosis después de angioplastia, y también ulceraciones vasculares, ectasia y aneurismas.

Los compuestos preferidos de la invención, particularmente aquellos de fórmula I más abajo en los que R es OH y R₁ es acilo, son inhibidores selectivos potentes de MMP-13 (colagenasa-3), y están sustancialmente libres de inhibición de MMP-1 (colagenasa-1) y de inhibición de la enzima conversora de TNF (TACE). Se espera que los inhibidores de MMP-13 selectivos estén sustancialmente libres de efectos secundarios que se han asociado típicamente con inhibidores de MMP, por ejemplo efectos musculoesqueléticos.

Los documentos WO 01/70691 y WO 01/76090 describen específicamente derivados de ácido bifenililsulfonamidoacético que difieren así estructuralmente de los compuestos de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

En una primera realización, la presente invención se refiere a compuestos según las reivindicaciones 1, 2 y 4; a composiciones farmacéuticas que los comprenden según la reivindicación 4; así como a dichos compuestos para uso según la reivindicación 5 o reivindicación 6, y al uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento según la reivindicación 7 o reivindicación 8, incorporándose todas las reivindicaciones a la presente descripción como referencia.

La presente invención se refiere particularmente al compuesto de fórmula I

en la que R representa OH;

R₁ representa acilo derivado de un ácido carboxílico, de un ácido carbónico, de un ácido carbámico o de un ácido sulfónico;

R₂ representa biarilsulfonilo;

R₃ representa hidrógeno, alquilo inferior:

R₄ y R₅ representa hidrógeno;

m es 1;

sus derivados profarmacéuticos farmacéuticamente aceptables; sus sales farmacéuticamente aceptables; composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos; y su uso para inhibir metaloproteinasas que degradan la matriz y prevenir o tratar afecciones dependientes de metaloproteinasas de la matriz en mamíferos.

Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos. También los sustituyentes del ciclohexano están en cis o trans entre sí. Los diastereoisómeros, enantiómeros e isómeros geométricos resultantes están englobados por la actual invención.

Se prefieren los compuestos de la invención en los que la configuración del átomo de carbono asimétrico del resto del a-aminoácido corresponde a la de un precursor de D-aminoácido y se le asigna la configuración (R).

Los derivados profarmacéuticos farmacéuticamente aceptables son aquellos que se pueden convertir mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas en los ácidos libres de la invención, y representan ácidos carboxílicos en los que el grupo COOH está derivatizado en forma de, por ejemplo, un derivado de éster, o ácidos hidroxámicos en los que el grupo COOH está derivatizado, por ejemplo, en forma de un derivado O-bencilo opcionalmente sustituido.

Los ésteres de ácidos carboxílicos profarmacéuticos son, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o disustituidos, por ejemplo los ésteres de ?-(amino, mono- o dialquilamino inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, o dialquilaminocarbonilo inferior)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloximetilo, y similares, usados convencionalmente en la técnica.

Los derivados de O-bencilo opcionalmente sustituidos de los ácidos hidroxámicos de la invención, son, por ejemplo, bencilo o bencilo sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior, halógeno, trifluorometilo, y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la invención son sales formadas con bases, a saber, sales catiónicas tales como sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como también de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamino y tris-(hidroximetil)-metilamonio.

De forma similar, también son posibles sales de adición de ácidos, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico.

Las definiciones generales usadas aquí tienen el siguiente significado dentro del alcance de la presente invención o descripción general, excepto que se especifique de otro modo.

El término "inferior", citado anteriormente y en lo sucesivo en relación con radicales o compuestos orgánicos, respectivamente, define tal como ramificado o sin ramificar con hasta e incluyendo 7, preferiblemente hasta e incluyendo 4, y ventajosamente uno o dos átomos de carbono.

Un grupo alquilo inferior está ramificado o no ramificado, y contiene 1 a 7 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o isobutilo.

Alquilo inferior opcionalmente sustituido se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, no sustituidos o sustituidos, que tienen 1 a 7 átomos de carbono.

Alquilo inferior sustituido se refiere a grupos alquilo...

1. Un compuesto de la fórmula

R₁ representa acilo derivado de un ácido carboxílico, un ácido carbónico, un ácido carbámico o un ácido sulfónico;

R₂ representa biarilsulfonilo, en el que biarilo representa tienilo o furanilo sustituido con fenilo que está opcionalmente sustituido con radicales seleccionado de alquilo C₁-C₇, alcoxi C₁-C₄, alquil C₁-C₇-(tio, sulfinilo o sulfonilo), alcoxi C₁-C₄-alcoxi C₁-C₄, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, mono- o di-alquil C₁-C₇-amino, heterociclilo que es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-(alquil C₁-C₇ o aril-alquil C₁-C₇)-piperazinilo, en el que arilo es fenilo; perhidrofuranilo, perhidropiranilo o tetrahidroisoquinolilo, y de alquilen C₁-C₇-dioxi;

R₃ representa hidrógeno o alquilo C₁-C₇;

un derivado de éster profarmacéutico farmacéuticamente aceptable; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de fórmula III

en la que

R₃ representa hidrógeno o alquilo C₁-C₇;

Ar₁ representa tiazolileno, tiadiazolileno o piridazinileno;

Ar₂ representa arilo carbocíclico monocíclico, o piridilo opcionalmente sustituido; o Ar₂ representa isoxazolilo opcionalmente sustituido o tiadiazolilo opcionalmente sustituido;

seleccionándose dichos sustituyentes opcionales del grupo que consiste alquilo C₁-C₇ opcionalmente sustituido, alcoxi C₁-C₄, ciano, hidroxi, acilo, trifluoro-alcoxi C₁-C₄, trifluorometilo o halógeno;

en el que el sustituyente o sustituyentes opcionales en el alquilo C₁-C₇ se selecciona de halo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilo, alcanoílo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, alcoxicarbonilo, aralcoxi o heterociclilo; en los que arilo, cuando se menciona, es fenilo, y heterociclilo es piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-(alquil C₁-C₇ o aril-alquil C₁-C₇)-piperazinilo, en el que arilo es fenilo; perhidrofuranilo, perhidropiranilo o tetrahidroisoquinolilo;

y R_a representa alquilo C₁-C₇ o cicloalquilo; sus derivados de éster profarmacéuticos farmacéuticamente aceptables; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, de la fórmula IIIa

en la que R₃, R_a, Ar₁ y Ar₂ tienen el significado como se define en dicha reivindicación; un derivado de éster profarmacéutico farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en la inhibición de MMP-13 en un mamífero.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso para tratar afecciones inflamatorias en un mamífero.

7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para inhibir MMP-13 en un mamífero.

8. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para tratar afecciones inflamatorias en un mamífero.