Un compuesto de fórmula I

N-(aminoiminometil o aminometil)fenil-propilamidas sustituidas.

Campo de la invención

Los compuestos de fórmula I exhiben una actividad farmacológica útil y, de acuerdo con esto, se incorporan en composiciones farmacéuticas y se usa en el tratamiento de pacientes que sufren ciertos trastornos médicos. Más especialmente, son inhibidores de Factor Xa. La presente invención se dirige a compuestos de fórmula I, a composiciones que contienen compuestos de fórmula I y a su uso para la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente que sufre, o está sometido a, afecciones que pueden mejorarse mediante la administración de un inhibidor de Factor Xa.

El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa atrapado en el complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por compuestos de fórmula I. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y, por tanto, es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del factor Xa se logra mediante la administración de los compuestos mediante administración oral, infusión intravenosa continua, mediante administración intravenosa de bolos o cualquier otra ruta parenteral, de tal modo que alcance el efecto deseado de evitar la formación de trombina inducida por factor Xa a partir de protrombina.

La terapia con anticoagulantes está indicada para el tratamiento y la profilaxis de una variedad de afecciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas a la oclusión trombótica de estos vasos incluyen principalmente el infarto agudo de miocardio (AMI, del inglés acute myocardial infarction), la angina inestable, el tromboembolismo, el cierre agudo de vasos asociado a la terapia trombolítica y la angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, del inglés percutaneous transluminal coronary angioplasty), los ataques isquémicos transitorios, la apoplejía, la claudicación intermitente y el injerto con baipás de las arterias coronarias (CABG) o periféricas. La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa en la prevención del estrechamiento de vasos luminales (reestenosis) que se produce frecuentemente después de la PTCA o del CABG, y en el mantenimiento de la patencia de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación patológica de trombos se produce frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis venosa aguda, DVT, del inglés deep vein thrombosis). La TVP además predispone al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Frecuentemente se produce una coagulopatía intravascular diseminada (CID, del inglés disseminated intravascular coagulopathy) sistémica en ambos sistemas vasculares durante los choques sépticos, determinadas infecciones víricas y en el cáncer. Esta afección se caracteriza por un rápido consumo de factores de coagulación y sus inhibidores plasmáticos, dando como resultado la formación de coágulos que amenazan a la vida a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas orgánicos. Las indicaciones discutidas anteriormente incluyen algunas de las situaciones clínicas posibles en las que se requiere terapia anticoagulante, aunque no todas. Las personas con experiencia en este campo son conscientes de las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.

Algunos inhibidores de Factor Xa de N-[(aminoiminometil o aminometil)fenil]propil-amidas se divulgan en la Solicitud de Patente Internacional Número WO 97/24118.

Sumario de la invención

Esta invención está dirigida a un compuesto de fórmula I:

que es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

Descripción detallada de la invención

Las especies de acuerdo con la invención se seleccionan de las siguientes:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados mediante la aplicación o la adaptación de métodos conocidos, por lo que se entiende métodos usados anteriormente o descritos en la bibliografía, o mediante métodos de acuerdo con esta invención tal como se describe en la presente memoria.

El Esquema A ejemplifica un método general para preparar productos intermedios para el uso en la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.

Esquema A

El Esquema B ejemplifica un método general para convertir los productos intermedios preparados de acuerdo con el Esquema A en compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.

Esquema B

El Esquema C ejemplifica un método general para efectuar interconversiones entre compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.

Esquema C

Además, los compuestos de fórmula 1 en los que R₃ es hidroximetilo pueden convertirse en los compuestos tiolmetílicos correspondientes al tratar el alcohol con un haluro de alquil- o aril-sulfonilo y desplazar el alquil- o aril-sulfonato con NaSH, a continuación, los compuestos tiolmetílicos pueden alquilarse o acilarse para dar otros compuestos dentro del alcance de la invención.

El Esquema D ejemplifica un método general para convertir un producto intermedio de nitrilo en un compuesto de fórmula I y métodos generales adicionales para efectuar interconversiones entre compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.

Esquema D

El Esquema E ejemplifica un método general adicional para efectuar interconversiones entre compuestos de fórmula I de acuerdo con la invención.

Esquema E

El Esquema F ejemplifica un método general para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención en los que el R₄ de la fórmula I es fenetilo opcionalmente sustituido.

Esquema F

El Esquema G ejemplifica un método general para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención en los que el R₄ de la fórmula I es metilo.

Esquema G

El Esquema H ejemplifica un método general para preparar compuestos de acuerdo con la presente invención.

Esquema H

 

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Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula I

que es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para el uso como un anticoagulante sanguíneo.

 

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