Compuestos de pirimidin-amida como inhibidores de PGDS.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno,

alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C4) o halogenoalcoxi (C1-C4);

R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, oxodiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo, oxazolilo, cicloalquilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolidinilo o 1,3-dihidro10 benzo[c]isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

acilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino, R5O-C(≥O)-C(≥N-OR4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(≥O)-, Y1Y2N-C(≥O)-O-, Y1Y2N-SO2-, R7-SO2-NR6-, R7-C(≥O)-NR6-,Y1Y2N-alquileno-(C1-C4)-SO2-alquileno-(C1- C4)-, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(≥O)-(alcoxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2NSO2-, R7-SO2-NR6-,

arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, o alcoxicarbonilo, o

heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo, o

arilo, heteroarilo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(≥O)-(alcoxi)2, Y1Y2N-, o Y1Y2N-SO2-, y

cuando R3 es cicloalquilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, imidazolidinilo, o 1,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, también está opcionalmente sustituido con oxo;

L1 es un enlace, o alquileno (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo,

R7 es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o alcoxi, o

arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heterarilo o el resto arilo o heteroarilo del arilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alcoxi o halogenoalcoxi; y

cada uno de Y1 e Y2 es independientemente:

hidrógeno,

alquilo opcionalmente sustituido con:

hidroxi, carboxi, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno o halogenoalquilo.

Compuestos de pirimidin-amida como inhibidores de PGDS Campo de la Invención

La presente invención se refiere a compuestos de pirimidin-amida, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso farmacéutico en el tratamiento de patologías que pueden modularse por la inhibición de la prostaglandina D sintasa.

Antecedentes de la invención

La rinitis alérgica, la enfermedad atópica más común, tiene una prevalencia estimada que varía entre aproximadamente 5 y aproximadamente 22 por ciento de la población humana general y se caracteriza por los síntomas de estornudos, descarga nasal y congestión nasal. Se cree que estos síntomas se desencadenan por múltiples mediadores liberados por los mastocitos y otras células inflamatorias. Las terapias actuales, tales como antihistamínicos, tratan eficazmente los estornudos y la descarga nasal, pero tienen poco efecto sobre la congestión, que es un síntoma clave que afecta a la calidad de vida de los pacientes.

Se ha demostrado que la exposición local a alérgenos en pacientes con rinitis alérgica, asma bronquial, conjuntivitis alérgica y dermatitis atópica produce una rápida elevación de los niveles de prostaglandina D2 "(PGD2)" en los fluidos de lavado nasal y bronquial, lágrimas y fluidos de cámaras cutáneas. La PGD2 tiene muchas acciones inflamatorias, tales como aumentar la permeabilidad vascular en la conjuntiva y en la piel, aumentar la resistencia de las vías respiratorias nasales, el estrechamiento de las vías respiratorias y la infiltración de eosinófilos en la conjuntiva y en la tráquea. La PGD2 es el principal producto de la reacción catalizada por la ciclooxigenasa del ácido araquidónico producido a partir de los mastocitos por provocación inmunológica [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, Prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-lgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982], Los mastocitos activados, una fuente muy importante de PGD2, son uno de los participantes claves para dirigirla respuesta alérgica en enfermedades tales como asma, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica y otras enfermedades [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights en the role of the mast cell ¡n asthma, Clin. Exp. AllergyZZ, 55-556,23],

En presencia de compuestos de sulfhidrilo, se forma PGD2 por la isomerización de PGH2, un precursor común de prostanoides, por acción catalítica de la prostaglandina D sintasa "(PGDS)". Existen dos isoformas de la enzima PGDS: L-PGDS; y H-PGDS. La H-PGDS es una enzima citosólica que se distribuye en los tejidos periféricos, y que se localiza en las células presentadoras de antígenos, mastocitos, megacariocitos y linfocitos Th2. La acción de la PGD2 producida está mediada por receptores acoplados a proteínas G: prostaglandina D "(DP)" y crTH2. Véase (1) Prostaglandin D Synthase: Structure and Function. T. Urade y O. Hayaishi, Vitamin and Hormones, 2, 58, 89- 12, (2) J. J. Murray, N. Engl. J. Med., 1986 Sept. 25; 315(13):8, y (3) Urade et. al., J. Immunology 168: 443-449, 22.

Los autores de la presente invención creen que la inhibición de la formación de PGD2 debe tener un efecto sobre la congestión nasal y, por lo tanto, debe tener un efecto terapéutico beneficioso en la rinitis alérgica. Además, los autores de la presente invención creen que un inhibidor de la PGDS debe tener un efecto terapéutico beneficioso en varias indicaciones distintas tales como el asma bronquial.

Se ha informado sobre inhibidores de PGDS. El compuesto HQL-79, se presenta como un inhibidor débil de PGDS y es antiasmático en modelos de cobaya y rata (Matsusshita, et al., Jpn. J. Pharmacol. 78: 11, 1998). El compuesto Tranilast se describe como un inhibidor de la PGDS. (Inhibitory Effect of Tranilast on Prostaglandin D Synthetase. K. Ikai, M. Jihara, k. Fujii, e Y. Urade. Biochemical Pharmacology, 1989, 28,2773-2676).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (Ci-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-Ce), halogenoalquilo (C1-C4) o halogenoalcoxi (C1-C4);

R2 Ó

(I)

donde:

R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, oxodiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo, oxazolilo, cicloalquilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolidinilo o 1,3-dihidro- benzo[c]isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

acilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino,

R5-C(=)-C(=N-R4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=), Y1Y2N-C(=)--, y1y2n-so2-,

R7-S2-NR6-, R7-C(=)NRs-, Y1Y2N- alquileno-(Ci-C4)-S2-alquileno-(Ci-C4)-, o

alquilo, alquinilo, alquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulflnilo, o alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcoxi)2, Y1Y2N-, Y1Y2N- S2-, R7-S2-NR6-,

arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, o alcoxicarbonilo, o

heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo, o

arilo, heteroarilo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, o Y1Y2N-S2-, y

cuando R3 es cicloalquilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, imidazolidinilo, o 1,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, también está opcionalmente sustituido con oxo,

L1 es un enlace, o alquileno (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo,

R7 es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o alcoxi, o

arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heterarilo o el resto arilo o heteroarilo del arilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alcoxi o halogenoalcoxi; y

cada uno de Y1 e Y2 es independientemente:

hidrógeno,

alquilo opcionalmente sustituido con:

hidroxi, carboxi, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxi opcionalmente sustituido con

hidroxi,

cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno o halogenoalquilo, o

cicloalquilo opcionalmente sustituido con carboxi, o

Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo que contiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido

con alquilo u oxo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclada con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) para usar en un método de tratamiento de trastornos alérgicos y/o inflamatorios, en particular trastornos tales como rinitis alérgica, asma, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) en un paciente que lo necesite, administrando al paciente un

compuesto de acuerdo con la fórmula (I), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Descripción detallada de la invención

Definición de expresiones

Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, debe entenderse que las siguientes expresiones, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:

"Acilo" significa H-CO- o (grupo alifático o ciclil)-CO-. Un acilo particular incluye alcanoilo inferior que contiene un alquilo inferior. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, butanoilo, palmitoilo, acriloilo, propinoilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

donde:

R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (Ci-C6), halogenoalquilo (CrC4) o halogenoalcoxi (C1-C4);

R2 es hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, oxodiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo, oxazolilo, cicloalquilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolidinilo o 1,3-dihidro- benzo[c]isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

acilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino, R5-C(=)-C(=N-R4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=)-, Y1Y2N-C(=)--, Y1Y2N-S2-, R7-S2-NR6-, R7-C(=)-NR6-,Y1Y2N-alquileno-(CrC4)-S2-alquileno-(Cr C4)-, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, Y1Y2N- so2-, R7-S2-NR6-,

arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, o alcoxicarbonilo, o

heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo, o

arilo, heteroarilo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi, o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, o Y1Y2N-S2-, y

cuando R3 es cicloalquilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, imidazolidinilo, o 1,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, también está opcionalmente sustituido con oxo;

L1 es un enlace, o alquileno (C1-C6) opcionalmente sustituido con hidroxi;

R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo,

R7 es alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, halógeno o alcoxi, o

arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en donde el arilo, heterarilo o el resto arilo o heteroarilo del arilalquilo o heteroarilalquilo está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, halógeno, alcoxi o halogenoalcoxi; y

cada uno de Y1 e Y2 es independientemente:

hidrógeno,

alquilo opcionalmente sustituido con:

hidroxi, carboxi, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, alcoxi opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno o halogenoalquilo, o

cicloalquilo opcionalmente sustituido con carboxi, o

Y1 e Y2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo que opcionalmente contiene otro heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre, en donde

el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo u oxo;

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido en la posición orto o meta con halógeno, alquilo (Ci-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), halogenoalquilo (C1-C4) o halogenoalcoxi (C1-C4), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido en la posición orto o meta con halógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 es 2-fluorofenilo o 3-fluorofenilo, o un hidrato, solvato o N- óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es hidrógeno, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R2 es metilo, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde L1 es un enlace, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde L1 es alquileno (C1-C3), o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. El compuesto según la reivindicación 1, en donde L1 es -CH2-, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R3 es fenilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, oxodiazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo, oxazolilo, cicloalquilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolidinilo o 1,3-dihidro- benzo[c]isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino, R5-C(=)-C(=N-R4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=)-,

Y1Y2N-S2-, R7-S2-NR6-, R7-C(=)-NR6-, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo, o

alquilo opcionalmente sustituido con:

halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-S2-, R7-S2-NR6-, o heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con Y1Y2N-, y

cuando R3 es cicloalquilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, imidazolidinilo, o 1,3-dihidrobenzo[c]isotiazolilo, también está opcionalmente sustituido con oxo; y

Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo, o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con:

acilo, ciano, nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino,

R5-C(=)-C(=N-R4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=)-, Y1Y2N-C(=)--, y1y2n-so2-, r7-so2-nr6-, R7-C(=)- NR6-, Y1Y2N-alquileno-(Ci-C4)-S2-alqu¡leno-(Ci-C4)-, o alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulflnilo, o

alquilsulfonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con:

halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-S2-,

r7-so2-nr6-

arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, halogenoalquilo, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, amino, alqullamino, dialquilamlno, carboxi, o alcoxicarbonilo, o

heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo o alquilo, o

arilo, heteroarilo, aroilo, heteroaroilo, ariloxi, heteroariloxi o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo, halogenoalquilo, halógeno, alcoxi, halogenoalcoxi, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, -P(=)-(alcoxi)2, Y1Y2N-, o Y1Y2N-S2-,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R3 es fenilo opcionalmente sustituido con:

nitro, halógeno, hidroxi, carboxi, amidino, R5-C(=)-C(=N-R4)-, Y1Y2N-, Y1Y2N-C(=)-,

Y1Y2N-S2-, R7-S2-NRs-, R7-C(=)-NRs-, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, heteroarilo,

o

alquilo opcionalmente sustituido con:

halógeno, carboxi, alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo, -P(=)-(alcox¡)2, Y1Y2N-, Y1Y2N-S2-, R7-S2- NR6-, o

heterociclilo o arilheterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con oxo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con Y1Y2N-, y

Y1 e Y2 son cada uno independientemente hidrógeno, cicloalquilo, o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amlno, alqullamino, dlalquilamino, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido con:

Y1Y2N-S2-, R7-S2-NRs-, alquilsulfonilo, o alquilo sustituido con Y1Y2N-S2-, R7-S2-NR6-, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto según la reivindicación 1, en donde:

R3 es fenilo opclonalmente sustituido con:

Y1Y2N-S2-, R7-S2-NRs-, alquilsulfonilo, o alquilo sustituido con Y1Y2N-S2-, R7-S2-NR6-; y

Y1 e Y2 son cada uno Independientemente hidrógeno, cicloalquilo, o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, amlno, alqullamino, dialquilamino, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

Bencilamida del ácido 2-fen¡l-p¡rim¡d¡na-5-carboxíl¡co Fenilamida del ácido 2-(3-fluoro-fen¡l)-p¡rim¡d¡na-5-carboxíl¡co,

Fenilamida del ácido 2-(4-fluoro-fen¡l)-p¡rim¡d¡na-5-carboxíl¡co,

Fenilamida del ácido 2-(2-fluoro-fen¡l)-p¡rim¡d¡na-5-carboxíl¡co,

[1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil-piperidin-4-il]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxflico,

(6-D¡met¡lam¡no-p¡r¡din-3-¡lmet¡l)-am¡da del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

4-Sulfamoil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [2-(4-Sulfamoil-fenil)-etil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (R)-[4-(2-Oxo-oxazolidin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (6-Acetilamino-piridin-3 -il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-Carbamoil-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-Metilcarbamoil-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-Hidroxi-ciclohexil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Éster etílico del ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico, Éster etílico del ácido {2-[((2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético,

Ácido 4-metil-2-[(2-fenil-pirimidin-5-carbonil)-amino]-tiazol-5-carboxílico,

Ácido {2-[((2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il}-acético, 4-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, 4-Dimetilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3,5-Difluoro-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Piridin-2-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Tiazol-2-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(3-Sulfamoil-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (2-Oxo-1,2-dihidro-pirimidin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (4-Sulfamoil-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Pirimidin-4-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (1-Piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [2-(2-Oxo-imidazolidin-1-il)-etil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (Tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (3-Trifluorometil-fenil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (1-Metil-piperidin-4-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Pirimidin-2-ilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

3-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3,5-difluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(2,5-difluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(4-difluorofenil)-4-metilpirimidina-5-carboxílico 3-Etilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Etoxi-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Hidroxi-propilsulfamoil)bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Ciclopropilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(3-Hidroxi-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Metoxi-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

3-(3-Metoxi-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(4-Metoxi-butilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Cidohexilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Sulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Morfolin-4-il-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Piperidin-1-il-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etilsulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)-sulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[2-(1H-Imidazol-4-il)-etilsulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[3-(2-Metil-piperidin-1-il)-propilsulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(3-Pirrolidin-1-il-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Dimetilamino-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Dietilamino-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(5-Dimetilamino-pentilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Diisopropilamino-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(Metanosulfonilamino-metil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, 3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, 3-Metilsulfamoilmetil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, 3-(Isopropilsulfamoil-metil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico, 3-(Metanosulfonilamino-metil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[(Propano-2-sulfonilamino)-metil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Metilsulfamoilmetil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(Isopropilsulfamoil-metil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (2-Metanosulfonilamino-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

3- (Morfolina-4-sulfonil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3,4-Dimetoxil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

4- ([1,2,3]Tiadiazol-5-il)-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

3- Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carboxílico,

4- Morfolin-4-ilbencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

4-Metanosulfonilamino-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

4-Carbamoil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

3- (2-Hidroxi-etilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

4- (Morfolin-4-sulfonil)-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

3-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

[2-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-etil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

3-Metilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

Éster dietílico del ácido 4-{[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-bencil}-fosfónico, 3-(Metanosulfonil)-bencilamida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (1-Metanosulfonil-piperidin-3-ilmetil)amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico (1-Dimetanosulfamoil-piperidin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Metanosulfonilamino-bencilamida del ácido 2-((fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

3-Acetilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(3-Oxo-piperiazina-1-sulfonil)-bencilamida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida del ácido 4-metil-2-fenil-pirimidina-5-carboxílico (3-Fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)amida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, (Tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

3-Amino-bencilamida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(Tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

(4-Metil-oxazol-2-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Éster etílico del ácido metoxiimino-{2-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-tiazol-4-il-acético, (5-Metilsulfanil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Éster etílico del ácido 2-[((2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-benzotiazol-5-carboxílico,

(R)-(1-Fenil-etil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

[3-(1H-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, (1-Carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

Amida del ácido 5-[(2-fenil-pirimidina-5-carbonil)-amino]-1H-indol-3-carboxílico, [3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico,

{4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-tiazol-2-il}-amida del ácido 2-fenil-pirimidina-5-carboxílico, [2-(Pirrolidina-1-sulfonil)-etil]-amida del ácido 2-((3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

Éster terc-butílico del ácido [3-({[2-(3-fluoro-fenil)-4-metil-pirimidina-5-carbonil]-amino}-metil)-bencil]-carbámico, 3-[(Piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(3-Hidroxi-2,2-dimetil-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(2-Hidroxi-2-metil-propilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-sulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-(4-Hidroxi-butilsulfamoil)-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etilsulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-[(Tetrahidrofuran-2-ilmetil)-sulfamoil]-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico, 3-Isobutilsulfamoil-bencilamida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

(5-lsopropilsulfamoil-pirid¡n-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxílico,

(5-Metilsulfamoil-piridin-3-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fenil)-pirimidina-5-carboxflico,

(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fen¡l)-p¡rim¡d¡na-5-carboxílico,

(2-Metilsulfamoil-piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fen¡l)-4-met¡l-p¡r¡mid¡na-5-carboxíl¡co, o

(5-lsopropilsulfamo¡l-piridln-3-¡lmetil)-amida del ácido 2-(3-fluoro-fen¡l)-4-met¡l-p¡r¡mid¡na-5-carboxíl¡co,

o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o 16, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o 16, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno alérgico o inflamatorio.

19. Uso según la reivindicación 18, en donde el trastorno alérgico o inflamatorio es rinitis alérgica, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

2. Compuesto según la reivindicación 1 o 16, o un hidrato, solvato o N-óxido del mismo, o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar un trastorno alérgico o inflamatorio.

21. Compuesto según la reivindicación 2, en donde el trastorno alérgico o inflamatorio es rinitis alérgica, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.