COMPUESTOS PARA TRATAR LA ESQUIZOFRENIA Y/O ANOMALIAS EN LA REGULACION DE GLUCOSA.

Un compuesto de fórmula I

Compuestos para tratar la esquizofrenia y/o anomalías en la regulación de glucosa.

Antecedentes de la invención

La esquizofrenia está presente en aproximadamente 1% de la población mundial. Se calcula que aproximadamente 2,8 millones de personas en EE.UU. tienen este trastorno. A pesar de los fármacos antipsicóticos, 30-40% de los pacientes siguen siendo resistentes al tratamiento. Un número similar sigue siendo considerablemente sintomático con síntomas negativos residuales (véase a continuación) y psicóticos (p. ej., alucinaciones y delirios). Por otra parte, la psicosis en la esquizofrenia es un trastorno de recaída remitente, con formas de deterioro. De 60 a 80% de los pacientes recaerán o empeorarán en 1 a 2 años, incluso manteniendo el tratamiento antipsicótico. Aunque los síntomas psicóticos son la señal para el tratamiento con fármacos antipsicóticos, hay otros campos clínicos de la esquizofrenia que son social y funcionalmente más incapacitantes. Sólo 7% de los pacientes trabajará completamente, mientras que sólo uno de cada cinco trabajará en algún momento en su vida.

Los fármacos antipsicóticos no tratan satisfactoriamente los deterioros cognitivos o síntomas negativos de la esquizofrenia, incluyendo la capacidad social y resolución de problemas (p. ej., Bellack et al., 2004). Se considera que los deterioros cognitivos y síntomas negativos son el núcleo del trastorno. Se cree que ambos campos son la causa principal del deterioro del funcionamiento social y ocupacional, carga del cuidador, y mayor riesgo de recaída psicótica (Verdoux et al., 2002; van Kammen et al, datos no publicados, 1996).

Los síntomas negativos tales como embotamiento afectivo, retraimiento social y emocional, pobreza en el contenido del habla, falta de motivación, anhedonia (incapacidad para experimentar placer), apatía, retraso motor y falta de higiene personal, son los síntomas incapacitantes principales del trastorno, que no responden bien a los antipsicóticos. En cualquier momento dado, los síntomas negativos pueden estar presentes en 60% de los pacientes. Los síntomas negativos pueden estar presentes antes de la aparición de la enfermedad y pueden empeorar con el tiempo. Aunque tienden a ser estables, mejoran algo con la mejora de la psicosis. Los fármacos antipsicóticos pueden inducir síntomas negativos (p. ej., embotamiento afectivo, retraimiento emocional, retraso motor) por el bloqueo del receptor de dopamina (efectos secundarios extrapiramidales o EEP). Los síntomas negativos inducidos por el bloqueo del receptor de dopamina, psicosis o depresión, se llaman síntomas secundarios negativos (no duraderos). Esos síntomas negativos pueden responder al cambio a antagonistas de serotonina-dopamina (ASD) con menos EEP, reducción de la dosis de antipsicóticos, y a la prescripción de agentes anticolinérgicos o antidepresivos. Sin embargo, los agentes anticolinérgicos inducen sus propios deterioros en la memoria (reciente). Los síntomas negativos primarios duraderos también se llaman síndrome de déficit. Estos no responden a los antipsicóticos actuales. Síntomas negativos mayores están asociados con una respuesta antipsicótica más lenta y más pobre, mientras que más síntomas negativos indican un mayor deterioro cognitivo.

Las anomalías cognitivas están presentes generalizadamente en un amplio espectro de pacientes con esquizofrenia. Aproximadamente 85% de los pacientes con esquizofrenia presentan algún grado de deterioro cognitivo (Palmer et al., 1999; McGurk y Meltzer, 2000; Meltzer y McGurk, 1999). El 15% restante de los pacientes, que tienen una puntuación dentro del intervalo normal en algunas pruebas cognitivas, a menudo tienen niveles de rendimiento por debajo de los de sus hermanos y padres, indicando que estos pacientes pueden no estar funcionando a pleno potencial. Pueden tener una activación regional del cerebro anómala en la IRMf durante la prueba cognitiva (activación de regiones alternativas o mayor actividad). La atención prolongada casi siempre está deteriorada (Goldstein et al., 1999). A pesar de un deterioro cognitivo variable entre los pacientes con esquizofrenia, básicamente todos los pacientes tienen alguna forma de deterioro cognitivo. Estos déficits están presentes en pacientes no tratados con antipsicóticos anteriormente en los primeros episodios de esquizofrenia, así como en pacientes crónicos medicados. Los pacientes con puntuaciones del CI mayores es más probable que puedan evitar la hospitalización (mayor reserva compensatoria?), pero pueden ser tan psicóticos como otros pacientes.

Las siguientes categorías cognitivas están deterioradas en la esquizofrenia: atención prolongada, memoria de trabajo (p. ej., función de ejecución), aprendizaje y memoria verbales, aprendizaje y memoria visuales (visual-espacial), velocidad de procesamiento y fluidez verbal, razonamiento y resolución de problemas, y cognición social. Aunque intuitivamente parece lógico que la psicosis debería interferir en las pruebas cognitivas, los síntomas positivos (p. ej. alucinaciones, delirios) no se correlacionan sustancialmente con los deterioros o resultados cognitivos (Seaton et al, 1999) o resultados funcionales a lo largo del tiempo. Sí se correlacionan el trastorno del pensamiento, síntomas negativos y deterioros cognitivos (Green, 1996, 1999).

Los deterioros neuropsicológicos están asociados con síntomas negativos (p. ej., pobreza psicomotora). Incluyen a) deterioros en la memoria de trabajo, b) un debilitamiento de la influencia de la memoria almacenada de informaciones previas, en la percepción actual, que se asocia con la inhibición latente deteriorada, y c) lateralización anómala del funcionamiento cognitivo, con énfasis en la disfunción cerebral izquierda o derecha.

En general, la mayoría de los pacientes muestran un deterioro cognitivo estable relativo durante la edad adulta, con una disminución anual relativamente pequeña. En el examen del estado mental mínimo (MMSE, por sus siglas en inglés), los pacientes con esquizofrenia disminuyen 2-3 puntos en 50 años, en contraste con los pacientes con trastorno de Alzheimer que pierden 1,5 puntos por año. Además del deterioro cognitivo antes de la aparición de la psicosis, se puede producir un deterioro adicional en los primeros uno o dos episodios psicóticos. Particularmente, tienden a empeorar con el tiempo el deterioro de la función ejecutiva, memoria semántica y actividad motora acelerada. Algunos pacientes mejoran ligeramente después del empeoramiento inicial asociado con los primeros episodios psicóticos, pero esta mejora no se observa en todas las pruebas. La función ejecutiva es particularmente poco sensible al tratamiento con antipsicóticos. La aparición a una edad temprana y más síntomas negativos se asocian con mayor deterioro cognitivo (demencia precoz). Aunque los estudios con antipsicóticos atípicos o ASD indican que la risperidona, olanzapina, ziprasidona o quetiapina pueden mejorar significativamente la cognición en la esquizofrenia, la respuesta a estos agentes es bastante pequeña, inconsistente o insuficiente. La función ejecutiva (memoria de trabajo) no mejora con los ASD. Se ha mostrado que la clozapina tiene el efecto positivo más fuerte, sin embargo, los efectos secundarios anticolinérgicos interfieren con la memoria reciente.

Además, pruebas recientes sugieren que la disfunción cognitiva es un indicador mucho mejor del funcionamiento social y de trabajo pobre en pacientes con esquizofrenia que las alucinaciones o delirios (Green, 1996; Green, 1999). Particularmente, la memoria secundaria (almacenamiento) puede ser un indicador coherente de la función de trabajo y social.

Se han propuesto múltiples hipótesis para explicar los mecanismos subyacentes de los déficits cognitivos. La conectividad anormal (p. ej., menor arborización neuronal, mayor recaptación sináptica, aumento de las neuronas de la materia blanca, deterioros de la materia blanca, particularmente en el fascículo uncinado, fascículo longitudinal, cuerpo calloso, y en el lóbulo prefrontal, parietal y temporal), actividad neurotransmisora alterada (p. ej., menos dopamina prefrontal, menor actividad de glutamato, menos acetilcolina, hipercortisolemia (Walker y Diforio, 1997; Walder et al., 2000; Newcomer et al., 1991; Altamura et al., 1991, estimulación del receptor nicotínico a7 subsensible en el lóbulo temporal, mayor actividad de COMT en la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL), actividad receptora alfa y mecanismos farmacológicos alterados (p. ej., bloqueo del receptor D1 en la CPF, mecanismos anticolinérgicos, efectos secundarios...

1. Un compuesto de fórmula I

donde

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1 ó 2;

p es 0 ó 1;

cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo C₁-C₆, alcoxi C₁-C₆, benciloxi, hidroxi, nitro o amino;

cada R₁ es independientemente hidrógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alcanoilo C₁-C₆, halógeno, ciano, -C(O)alquilo C₁-C₆, -alquileno(C₁-C₆₎CN, -alquileno(C₁-C₆₎NR'R'' donde R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C₁-C₆, -alquileno(C₁-C₆₎OC(O)alquilo C₁-C₆, o -CH(OH)R₄ donde R₄ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R₂ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆ opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o benciloxi, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, -CO₂alquilo C₁-C₆, o -R₅-NR' R'' donde R₅ es alquileno C₁-C₆, alquenileno C₂-C₆ o alquinileno C₂-C₆ y R' y R'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C₁-C₆ o alternativamente el grupo -NR'R'' en conjunto es 1-pirrolidinilo; y R₃ es hidrógeno, nitro, amino, halógeno, alcoxi C₁-C₆, hidroxi o alquilo C₁-C₆.

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano.

2. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

3. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

4. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías relacionadas con la esquizofrenia en la regulación de la glucosa.

5. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la disfunción cognitiva y las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la esquizofrenia en un ser humano.

6. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de las anomalías en la regulación de la glucosa en un paciente.

7. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de los síntomas negativos asociados con la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de los agentes antipsicóticos.

8. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el aumento de liberación de insulina estimulada por glucosa en un paciente.

9. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo C₁-C₆; R₁ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; R₂ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; R₃ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆ o halógeno; y p es 0.

10. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

11. El compuesto para su uso reivindicado en las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

12. El compuesto para su uso reivindicado en la reivindicación 6, donde la anomalía en la regulación de la glucosa es la hiperglucemia.

13. El compuesto para su uso reivindicado en la reivindicación 6, donde la anomalía en la regulación de la glucosa es la diabetes mellitus de tipo 2.

14. Un producto que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en la Reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antipsicótico para su uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento de la esquizofrenia en un ser humano a la vez que evita la desventaja concomitante de las anomalías en la regulación de la glucosa asociadas con la administración de agentes antipsicóticos.

15. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde R es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, o alquilo C₁-C₆; R₁ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; R₂ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; R₃ es hidrógeno, alquilo C₁-C₆ o halógeno; y p es 0.

16. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula

17. El producto para su uso reivindicado en la reivindicación 14, donde el compuesto tiene la siguiente fórmula:

18. Un producto que comprende (i) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se define en la Reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, combinado con (ii) una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en:

antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de HMGCoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP-citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteina(a), inhibidores de lipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio de las células beta dependiente de ATP, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la reabsorción de serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de hormona de crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de proteína de desacoplamiento 2 o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas,

para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de anomalías en la regulación de la glucosa en un paciente.