PROCESO PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE TRIPTASA.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

Proceso para la preparación de inhibidores de triptasa.

Esta invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos que son útiles como inhibidores de triptasa, a intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos, a procesos para la preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios para la preparación de dichos compuestos.

Antecedentes de la invención

Las afecciones inflamatorias mediadas por mastocitos, en particular el asma, suponen una preocupación cada vez mayor para la salud pública. El asma a menudo se caracteriza por el desarrollo progresivo de una hiperrespuesta de la tráquea y los bronquios tanto a alérgenos inmunoespecíficos como estímulos químicos o físicos generalizados, lo cual conduce al inicio de una inflamación crónica. Los leucocitos que contienen receptores de IgE, particularmente los mastocitos y basófilos, están presentes en el epitelio y en el tejido de músculo liso subyacente de los bronquios. Estos leucocitos inicialmente se activan por la unión de antígenos inhalados específicos a los receptores de IgE que después liberan varios mediadores químicos. Por ejemplo, la desgranulación de mastocitos conduce a la liberación de proteoglicanos, peroxidasa, arilsulfatasa B, quimasa y triptasa, lo cual produce una constricción de los bronquiolos.

La triptasa se almacena en los gránulos secretores de mastocitos y es la proteasa de secreción principal de los mastocitos humanos. La triptasa se ha implicado en una diversidad de procesos biológicos, incluyendo la degradación de neuropéptidos con actividad vasodilatadora y broncorrelajante (Caughey et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; y Tam et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) y la modulación de la sensibilidad bronquial a histamina (Sekizawa et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179).

Como resultado, los inhibidores de triptasa se consideran útiles como agentes antiinflamatorios (K. Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2, páginas 463-474) particularmente en el tratamiento del asma crónica (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, páginas 311-317), y también pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la rinitis alérgica (S. J. Wilson et al., Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, páginas 220-227), enfermedad inflamatoria del intestino (S.C. Bischoff et al., Histopathology, 1996, 28, páginas 1-13), psoriasis (A. Naukkarinen et al., Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivitis (A.A.Irani et al., J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatitis atópica (A. Jarvikallio et al., Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artritis reumatoide (L.C Tetlow et al., Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, páginas 549-555), osteoartritis (M.G. Buckley et al., J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artritis gotosa, espondilitis reumatoide y enfermedades de destrucción del cartílago articular.

Además, se ha demostrado que la triptasa es un potente mitógeno para fibroblastos, lo que sugiere su implicación en la fibrosis pulmonar en asma y enfermedades pulmonares intersticiales (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, páginas 493-499).

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de trastornos fibróticos (J.A. Cairns, A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321) por ejemplo, fibrosis, esclerodermia, fibrosis pulmonar, cirrosis hepática, fibrosis miocárdica, neurofibromas y cicatrices hipertróficas.

Además, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de infartos de miocardio, apoplejía, angina de pecho y otras consecuencias de la ruptura de placas ateroscleróticas (M. Jeziorska et al., J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122).

También se ha descubierto que la triptasa activa la prostomelisina que a su vez activa la colagenasa, iniciándose de esta manera la destrucción del cartílago y del tejido conectivo periodontal, respectivamente.

Por lo tanto, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento o prevención de la artritis, la enfermedad periodontal, la retinopatía diabética y el crecimiento tumoral (W.J. Beil et al., Exp. Hematol., 1998, 26, páginas 158-169). Además, los inhibidores de triptasa se consideran útiles en el tratamiento de la anafilaxis (L.B. Schwarz et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), esclerosis múltiple (M. Steinhoff et al., Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6, páginas 151-158), úlceras pépticas e infecciones por virus sincitiales.

Compuestos de fórmula I

Se ha descrito que son compuestos útiles como inhibidores de triptasa, por ejemplo, en los documentos WO 01/90101 y WO 2004/060884 (solicitud de patente internacional PCT/US2003/040653). En estos documentos también se describen procesos para preparar compuestos de fórmula I, sin embargo, tienen inconvenientes y riesgos sustanciales, en particular cuando se desea preparar un compuesto de la fórmula I a gran escala. La presente invención proporciona procesos ventajosos que son útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y permiten superar los inconvenientes y evitar los riesgos de los procesos de la técnica anterior.

Sumario de la invención

Esta invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos de fórmula I,

donde

R¹ es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino; y

R² es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), heteroariloxi de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, di(alquil (C₁-C₈))amino, di-(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino;

y sus sales.

Esta invención también se refiere a intermedios útiles en la preparación de compuestos de fórmula I, a procesos para la preparación de dichos intermedios, y al uso de dichos intermedios para la preparación de dichos compuestos.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

donde

R¹ es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino; y

R² es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo...

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I

donde

R¹ es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino; y

R² es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), heteroariloxi de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, di(alquil (C₁-C₈))amino, di-(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino;

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un compuesto de feniletinilsilano de fórmula II,

donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, y R^2' es R² como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, en un disolvente con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo, para formar una solución de un feniletino de fórmula III;

y

b) combinar la solución resultante del feniletino con un compuesto de la fórmula IV,

donde X es bromo o yodo, R^1' es R¹ como se ha definido anteriormente o es un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente para formar un compuesto protegido de fórmula V,

en la que R^1' y R^2' son R¹ y R², respectivamente, como se ha definido anteriormente o son un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Ia,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un compuesto de (2-fluorofeniletinil)sililo de fórmula IIa,

donde G es trimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo o dimetil-terc-butilsililo, en un disolvente con un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o un alcoholato de un metal alcalinotérreo para formar una solución de 2-fluorofeniletino; y

b) combinar la solución resultante de 2-fluorofeniletino con un compuesto de la fórmula IVa,

donde X es bromo o yodo, y Boc es terc-butoxicarbonilo, en presencia de un catalizador de paladio homogéneo, una sal cuprosa, y una amina impedida en un disolvente para formar 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina de fórmula Va,

donde Boc es terc-butoxicarbonilo.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que G es trimetilsililo.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es bromo.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo y otros grupos protectores y/o la transformación de restos precursores presentes en un compuesto de la fórmula V o Va para proporcionar un compuesto de la fórmula I o Ia o su sal.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo de un compuesto de la fórmula V o Va en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula I o Ia, o su sal.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente la retirada del grupo terc-butoxicarbonilo de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidina en presencia de ácido metansulfónico para proporcionar la sal del ácido 4-[3-(aminometil)fenil]-1-[5-(2-fluorofeniletinil)-2-furanoil]piperidin-metansulfónico.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula IV,

donde

R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil(C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

X es bromo o yodo,

que comprende:

a) activar ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico para proporcionar una forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico; y

b) combinar la forma activada de ácido 5-bromo-2-furoico o ácido 5-yodo-2-furoico con un compuesto de la fórmula VI,

en la que R^1' es como se ha definido para la fórmula IV y Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 en el que R^1' es hidrógeno.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 para la preparación del compuesto de fórmula IVc,

donde Boc es terc-butoxicarbonilo,

que comprende:

a) tratar ácido 5-bromo-2-furoico con cloruro de tionilo para proporcionar cloruro de 5-bromo-2-furoílo, y

b) combinar el cloruro de 5-bromo-2-furoílo con el compuesto de fórmula VIa

donde Boc es terc-butoxicarbonilo, en un disolvente en presencia de una base.

11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

en el que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor para el mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar una sal de una 3-halobencilamina de fórmula VII,

con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un disolvente en presencia de una base para proporcionar un 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII;

b) tratar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano de fórmula VIII en un disolvente con un compuesto de alquillitio y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC para proporcionar un alcohol de fórmula IX;

c) tratar el alcohol de fórmula IX con un ácido en un disolvente para proporcionar a hidroxipiperidinilbencilamina de fórmula X

en forma de la sal del ácido;

d) tratar la hidroxipiperidinilbencilamina de fórmula X o su sal con un ácido concentrado y no oxidante a una temperatura desde aproximadamente 70ºC hasta aproximadamente 150ºC, seguido de alcalinización para proporcionar una olefina de fórmula XI;

e) tratar la olefina de fórmula XI con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una amina protegida de fórmula XII

donde Boc es terc-butoxicarbonilo, y donde Ph en las fórmulas IX, X, XI y XII es fenilo, X' en las fórmulas VII y VIII es bromo o yodo, y R^1' en las fórmulas VII, VIII, IX, X, XI y XII es como se ha definido para la fórmula VI.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar hidrocloruro de 3-bromobencilamina o hidrocloruro de 3-yodobencilamina con 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano en un hidrocarburo alifático halogenado en presencia de una amina terciaria para proporcionar el correspondiente 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano, donde halo es bromo o yodo;

b) tratar el 1-(3-halobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano en un éter con un compuesto de alquillitio y 1-bencil-4-piperidona a una temperatura de aproximadamente -80ºC a aproximadamente -40ºC para proporcionar 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano;

c) tratar el 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano con un ácido inorgánico en un hidrocarburo halogenado para proporcionar 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina en forma de la sal del ácido inorgánico;

d) tratar la 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina con un ácido concentrado y no oxidante a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 150ºC, seguido de alcalinización para proporcionar 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina; y

e) tratar la 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o una amina terciaria para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico.

13. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 11 ó 12, que comprende adicionalmente tratar la amina de fórmula XII con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o su sal.

14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un 3-(4-piridil)benzaldehído de fórmula XIII,

con hidroxilamina o una sal de hidroxilamina en un disolvente para proporcionar una oxima de fórmula XIV o sus sales;

b) tratar la oxima de fórmula XIV o sus sales con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de paladio para proporcionar a 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales;

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

d) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

donde R^1' en las fórmulas XIII, XIV, XV y XVI es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar 3-(4-piridil)benzaldehído con hidroxilamina o una sal de la misma en un alcohol alifático a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC para proporcionar 3-(4-piridil)benzaldehído oxima o su sal;

b) tratar la 3-(4-piridil)benzaldehído oxima o su sal con hidrógeno a una presión de aproximadamente 300 kPa a aproximadamente 1.500 kPa en un alcohol alifático, en presencia de un catalizador de paladio, a una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 50ºC para proporcionar 3-(4-piridil)bencilamina o su sal;

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato de un metal alcalino, o una amina terciaria para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

d) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula VI

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y

Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales,

que comprende:

a) tratar un 3-(4-piridil)benzonitrilo de fórmula XVII,

con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio y en presencia de un ácido, o con un hidruro complejo, en un disolvente para proporcionar una 3-(4-piridil)-bencilamina de fórmula XV o sus sales;

b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina de fórmula XV o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente en presencia de una base para proporcionar una 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI,

donde Boc es terc-butoxicarbonilo; y

c) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina protegida con Boc de fórmula XVI con hidrógeno en un disolvente en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido para proporcionar un compuesto de la fórmula VI o sus sales;

donde R^1' en la fórmula XV, XVI y XVII es como se ha definido anteriormente para la fórmula VI.

17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16 para la preparación de 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]piperidina o su sal,

que comprende:

a) tratar 3-(4-piridil)benzonitrilo con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en un alcohol alifático o una mezcla de un alcohol alifático y agua, o con un hidruro complejo en un alcohol alifático o un éter, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, para proporcionar 3-(4-piridil)-bencilamina o su sal;

b) tratar la 3-(4-piridil)bencilamina o sus sales con dicarbonato de di-terc-butilo en un alcohol alifático, acetato de etilo, un éter, un hidrocarburo halogenado, una mezcla de dos o más de dichos disolventes o una mezcla de uno o más de dichos disolventes con agua, en presencia de un hidróxido, carbonato o alcoholato, o una amina terciaria de un metal alcalino, para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico; y

c) tratar el éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico con hidrógeno en un alcohol alifático a una presión de aproximadamente 2.000 kPa a aproximadamente 6.000 kPa en presencia de un catalizador de platino y en presencia de un ácido.

18. Un compuesto de fórmula VIII,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y X' es bromo o yodo; siendo excluido el compuesto 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, que es 1-(3-bromobencil)-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

20. Un compuesto de fórmula IX,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 que es 1-[3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencil]-2,2,5,5-tetrametil-1-aza-2,5-disilaciclopentano.

22. Un compuesto de fórmula X,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo, o sus sales.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, que es 3-(1-bencil-4-hidroxipiperidin-4-il)bencilamina o su sal.

24. Un compuesto de fórmula XI,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Ph es fenilo, o sus sales.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, que es 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilamina o su sal.

26. Un compuesto de fórmula XII,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; Boc es terc-butoxicarbonilo; y Ph es fenilo, o sus sales.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que es éster terc-butílico del ácido 3-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)bencilcarbámico o su sal.

28. Un compuesto de fórmula XIV,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, o sus sales.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, que es 3-(4-piridil)-benzaldehído oxima o su sal.

30. Un compuesto de fórmula XV,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo, o sus sales.

31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, que es 3-(4-piridil)-benzilamina o su sal.

32. Un compuesto de fórmula XVI,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo; y Boc es terc-butoxicarbonilo, o sus sales.

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, que es éster terc-butílico del ácido 3-(4-piridil)bencilcarbámico o su sal.

34. Un compuesto de fórmula IVb,

en la que R^1' es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino, o un derivado protegido del mismo o un resto precursor del mismo;

y Boc es terc-butoxicarbonilo,

o sus sales.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34, que es 4-[3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil]-1-[5-bromo-2-furanoil]piperidina.

36. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 35 como un intermedio para la preparación de un compuesto de la fórmula I,

donde

R¹ es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), di(alquil (C₁-C₈))amino, di(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino; y

R² es H, F, CF₃, OCF₃, alquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₁₀), heterocicloalquilo de 3 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, arilo (C₆-C₁₄), heteroarilo de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, alcoxi (C₁-C₈), cicloalcoxi (C₃-C₁₀), ariloxi (C₆-C₁₄), heteroariloxi de 5 miembros a 10 miembros que comprende 1, 2 ó 3 heteroátomos iguales o diferentes en el anillo elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, di(alquil (C₁-C₈))amino, di-(cicloalquil (C₃-C₁₀))amino o di(aril (C₆-C₁₄))amino;

o sus sales.