Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II):

Amidas de ácido carboxílico de tienopirrol sustituidas, amidas de ácido carboxílico de pirrolotiazol y análogos relacionados, como inhibidores de la caseína quinasa Ivarepsilon.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a una serie de amidas del ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, amidas del ácido 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico, amidas del ácido 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico, amidas del ácido 4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico y análogos relacionados. Más específicamente, la invención se refiere a amidas del ácido 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, amidas del ácido 4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico, amidas del ácido 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico, amidas del ácido 4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico 3-ariltio-sustituidas y 3-heterociclotio-sustituidas y análogos relacionados y a métodos para elaborar los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son inhibidores de la fosforilación por la caseína quinasa humana Ivarepsilon de la proteína del reloj humano Period (hPER) y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos asociados con el sistema nervioso central.

Muchos organismos, que varían desde células sencillas hasta el ser humano, presentan variaciones rítmicas en el comportamiento. Cuando el ritmo persiste en condiciones constantes y tiene un periodo de aproximadamente un día, dependiendo un poco de la temperatura, el ritmo se denomina "circadiano" (Konopka, R.J. y Benzer, S. (1971) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68, 2112-2116).

Los ritmos circadianos están generados por marcapasos endógenos biológicos (relojes circadianos) y están presentes en la mayoría de los organismos vivientes, incluyendo seres humanos, hongos, insectos y bacterias (Dunlap, J. C. (1999) Cell 96, 271-290; Hastings, J.W. et al. Circadian Rhythms, The Physiology of Biological Timing. En: Prosser, C.L. ed. Neural and Integrative Animal Physiology, New York: Wiley-Liss (1991) 435-546; Allada, R. et al. (1998) Cell 93, 791-804; Kondo et al. (1994) Science 266, 1233-1236; Crosthwaite, S.K. et al. (1997) Science 276, 763-769; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron, 19, 1261-1269). Los ritmos circadianos son auto-sustentadores y constantes incluso en condiciones de oscuridad total, pero pueden sincronizarse (embarcarse) en un nuevo régimen de día/noche por señales ambientales tales como ciclos de luz y de temperatura (Pittendrigh, C.S. (1993) Annu. Rev. Physiol., 55, 16-54; Takahashi, J.S. (1995) Annu. Rev. Neurosci. 18, 531-553; Albrecht, U. et al. (1997) Cell, 91, 1055-1064). Los relojes circadianos son esenciales para mantener los ritmos biológicos y regulan una diversidad de comportamientos circadianos tales como fluctuaciones diarias en el comportamiento, en la ingesta de alimentos y en el ciclo de sueño/vigilia, así como cambios fisiológicos tales como la secreción de hormonas y fluctuaciones en la temperatura corporal (Hastings, M. (1997) Trends Neurosci. 20, 459-464; Reppert, S.M. y Weaver, D.R. (1997) Cell 89, 487-490).

Estudios genéticos y moleculares de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster condujeron al esclarecimiento de algunos de los genes implicados en la ritmicidad circadiana. Estos estudios condujeron al reconocimiento de una ruta que está muy auto-regulada y compuesta por un bucle de retroalimentación negativa basada en la transcripción/traducción (Dunlap, J.C. (1999) Cell, 96, 271-290; Dunlap, J.C. (1996) Annu. Rev. Genet. 30, 579-601; Hall, J. C. (1996) Neuron, 17, 799-802). Los elementos nucleares del oscilador circadiano en Drosophila consisten en dos proteínas estimuladoras dCLOCK/dBMAL (CYCLE) y dos proteínas inhibidoras dPERIOD (dPER) y dTIMELESS (dTIM). dCLOCK y dBMAL heterodimerizan formando el factor de transcripción dCLOCK/dBMAL que promueve la expresión de dos genes que se denominan Drosophila Period (dper) y Drosophila Timeless (dtim). Finalmente, se transcriben los ARNm de estos genes para producir las proteínas dPER y dTIM, respectivamente. Durante varias horas, los productos proteicos dPER y dTIM se sintetizan y fosforilan en el citoplasma, alcanzan un nivel crítico y forman heterodímeros que se translocan al núcleo. Una vez en el núcleo, dPER y dTIM funcionan como reguladores negativos de su propia transcripción, disminuye la acumulación de dPER y dTIM y comienza de nuevo la activación de dper y dtim por dCLOCK/dBMAL (Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110; Lowrey, P.L. et al. (2000) 288, 483-491). Se ha demostrado que el gen dper es un elemento necesario para controlar los ritmos circadianos en el comportamiento de eclosión de adultos (el surgimiento de la mosca adulta desde la pupa) y la actividad locomotora (Konopka, R.J., & Benzer, S. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 68, 2112-2116). Algunas mutaciones de sentido equívoco (missense) del gen per pueden acortar (per^S) o alargar (per^L) el periodo de ritmos circadianos, mientras que las mutaciones sin sentido (nonsense) (perº) producen una arritmicidad en sus comportamientos (Hall, J.C. (1995) Trends Neurosci. 18, 230-240).

En mamíferos, los núcleos supraquiasmáticos (SCN) del hipotálamo anterior son el sitio de un reloj biológico principal (como revisión, véase Panda et al, (2002) Nature 417, 329-335; Reppert, S.M. y Weaver, D.R. (1997) Cell, 89, 487-490). El reloj de los SCN se embarca en el día de 24 horas por el ciclo diario de luz-oscuridad, actuando la luz a través de rutas de retina a SCN tanto directas como indirectas (Klein, D.C. et al. (1991) Suprachiasmatic Nuclei: The Mind's Clock, Oxford Univeristy Press, New York). En los SCN de roedores, se han identificado y clonado tres genes Per, y se denominan Per1 de ratón (mPer1), mPer2 y mPer3. Las proteínas producto de estos genes de mamífero (mPER1, mPER2, mPER3) comparten varias regiones de homología entre ellas y cada gen Per de mamífero codifica una proteína con un dominio de dimerización de proteínas denominado PAS (PAS es un acrónimo de las tres primeras proteínas, PER, ARNT y SIM, encontradas que comparten este dominio de dimerización importante desde el punto de vista funcional) que es muy homólogo con el dominio PAS del PER de insectos. Todos los niveles de proteína y de ARN mensajero (ARNm) de Per oscilan durante el día circadiano y están implicados íntimamente en la regulación tanto positiva como negativa del reloj biológico, pero sólo mPER1 y mPER2 oscilan en respuesta a la luz (Zylka, M.J. et al. (1998) Neuron 20, 1103-1110,; Albrecht, U. et al., (1997) Cell 91, 1055-1064; Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron 19, 1261-1269). Se ha clonado el homólogo en mamíferos del gen Drosophila tim y se ha denominado mTim. Sin embargo, no hubo indicios de interacciones mPER-mTIM análogas a las observadas en Drosophila, y se sugirió que las interacciones PER-PER pueden haber reemplazado la función de dímeros PER-TIM en las tareas moleculares del reloj circadiano de mamíferos (Zylka, M.J. et al., (1998) Neuron 21, 1115-1122). Otra posibilidad es que los ritmos en PER1 y PER2 forman bucles de retroalimentación negativa que regulan la actividad transcripcional de la proteína Clock (a través de sus dominios PAS) que, a su vez, dirige la expresión de uno o los dos genes Per (Shearman, L.P. et al. (1997) Neuron 19, 1261-1269).

La comprensión de las funciones de los tres genes mPer en el reloj de los mamíferos ha sido el objeto de muchas investigaciones. La homología estructural de las proteínas mPER con dPER condujo a la expectativa de que las proteínas mPER funcionaran como elementos negativos en el bucle de retroalimentación de mamíferos. Se cree que la PER1 está involucrada en la regulación negativa de su propia transcripción en el bucle de retroalimentación, pero evidencias recientes señalan que está involucrada en la ruta de entrada (Hastings, M. H. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 26, 15211-15216). PER2 es la proteína mejor caracterizada, y los ratones mutantes en mPER2 (mPer2^Brdm1), que carecen de 87 restos en la parte carboxilo del dominio de dimerización PAS, tienen un ritmo circadiano acortado en situaciones...

1. Un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II):

en la que

X es S o S(O)_n;

R₁ es H o alquilo C₁-C₆;

R₂ es NR₅R₆;

R₃ es arilo o heterociclo;

R₄ es H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, aril-(alquilo C₁-C₆), heterociclo-(alquilo C₁-C₆), alcoxi C₁-C₆, aril-(alcoxi C₁-C₆), heterociclo-(alcoxi C₁-C₆), CF₃, halógeno, SH, alquiltio C_1-6, aril-(alquiltio C₁-C₆), heterociclo-(alquiltio C₁-C₆), NO₂, NH₂, NR₅R₆, aril-(alquilamino C₁-C₆), heterociclo-(alquilamino C₁-C₆), o XR₃, en el que X y R₃ son como se han definido anteriormente;

R₅ es H o alquilo C₁-C₆;

R₆ es H o alquilo C₁-C₆;

L es N o CR₇ en el que R₇ es H o alquilo C₁-C₆;

M es S, O o NR₈ en el que R₈ es H, alquilo C₁-C₆, aril-(alquilo C₁-C₆), heterociclo-(alquilo C₁-C₆) o acilo;

n es 1 ó 2;

donde arilo significa cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico, de hasta siete miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y está sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C₁-C₆, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo.

donde acilo se refiere a un grupo H-(C=O)-, alquil C₁-C₆-(C=O)-, aril-(C=O)-, aril(alquil C₁-C₆)-(C=O)-, heteroci-clo-(C=O)- o heterociclo(alquil C₁-C₆)-(C=O)-;

donde heterociclo significa un anillo monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno, estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C₁-C₆, hidroxi, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂,-NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo;

o un estereoisómero, enantiómero, racemato o tautómero del mismo; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I) o de fórmula (II), en el que cada uno de M y X es S.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (I), en el que L es CR₇.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R₇ es H.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, seleccionado entre el grupo que consiste en:

amida del ácido 6-fenilsulfanil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-fluorofenil-sulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(4-clorofenil-sulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2-aminofenil-sulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(piridin-2-ilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-p-tolilsulfanil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(tiofen-2-il-sulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3,5-dicloro-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(piridin-4-ilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-m-tolilsulfanil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-o-tolilsulfanil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2,5-dicloro-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2-etil-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-bromo-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3,5-dimetil-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-metoxi-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2-metoxi-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2-trifluorometil-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(2-fluoro-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico, y

amida del ácido 6-(3-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (I) en el que L es N.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado entre el grupo que consiste en:

amida del ácido 6-fenilsulfanil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-fluoro-fenilsulfanil)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico, y

amida del ácido 6-(piridin-2-ilsulfanil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (II), en el que L es CR₇.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R₇ es H.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, seleccionado entre el grupo que consiste en:

amida del ácido 4-(piridin-2-ilsulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(fenilsulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-fluorofenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(piridin-4-ilsulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(3,5-diclorofenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(tiofen-2-il-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(3-bromofenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(3-metoxifenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(2-metoxifenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico,

amida del ácido 4-(3-clorofenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico, y

amida del ácido 4-(3-metilfenil-sulfanil)-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (II), en el que L es N.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, seleccionado entre el grupo que consiste en:

amida del ácido 2-metil-6-fenil-sulfanil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-metoxifenil-sulfanil)-2-metil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-fluorofenil-sulfanil)-2-metil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-clorofenil-sulfanil)-2-metil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-(3-trifluorometoxi-fenilsulfanil)-2-metil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 2,6-bis-fenilsulfanil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 2,6-bis-(3-metoxi-fenilsulfanil)-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico,

amida del ácido 6-fenilsulfanil-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico, y

amida del ácido 6-(3-metoxifenil-sulfanil)-4H-pirrolo[3,2-d]tiazol-5-carboxílico.

13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1, o un estereoisómero, un enantiómero, un racemato o un tautómero de dicho compuesto; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II),

en la que

X es S o S(O)_n;

R₁ es H o alquilo C₁-C₆;

R₂ es NR₅R₆;

R₃ es arilo o heterociclo;

R₄ es H, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, aril-(alquilo C₁-C₆), heterociclo-(alquilo C₁-C₆), alcoxi C₁-C₆, aril-(alcoxi C₁-C₆), heterociclo-(alcoxi C₁-C₆), CF₃, halógeno, SH, alquiltio C_1-6, aril-(alquiltio C₁-C₆), heterociclo-(alquiltio C₁-C₆), NO₂, NH₂, NR₅R₆, aril-(alquilamino C₁-C₆), heterociclo-(alquilamino C₁-C₆), o XR₃, en el que X y R₃ son como se han definido anteriormente;

R₅ es H o alquilo C₁-C₆;

R₆ es H o alquilo C₁-C₆;

L es N o CR₇ en el que R₇ es H o alquilo C₁-C₆;

M es S, O o NR₈ en el que R₈ es H, alquilo C₁-C₆, aril-(alquilo C₁-C₆), heterociclo-(alquilo C₁-C₆) o acilo;

n es 1 ó 2;

donde arilo significa cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico, de hasta siete miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y está sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C₁-C₆, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo.

donde acilo se refiere a un grupo H-(C=O)-, alquil C₁-C₆-(C=O)-, aril-(C=O)-, aril(alquil C₁-C₆)-(C=O)-, heteroci-clo-(C=O)- o heterociclo(alquil C₁-C₆)-(C=O)-;

donde heterociclo significa un anillo monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y donde los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno, estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C₁-C₆, hidroxi, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂,-NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo;

o un estereoisómero, enantiómero, racemato o tautómero del mismo; o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

para su uso como un medicamento en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre un trastorno del estado de ánimo o de un trastorno del sueño.

15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el trastorno es un trastorno del estado de ánimo.

16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 en el que el trastorno del estado de ánimo se selecciona entre un trastorno depresivo o un trastorno bipolar.

17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el trastorno depresivo es trastorno depresivo mayor.

18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que el trastorno bipolar se selecciona entre el grupo que consiste en trastorno bipolar I y trastorno bipolar II.

19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el trastorno es un trastorno del sueño.

20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el trastorno del sueño es un trastorno del sueño del ritmo circadiano.

21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno del sueño del ritmo circadiano se selecciona entre el grupo compuesto por trastorno del sueño por trabajo en turnos, síndrome de desfase horario, síndrome de fase del sueño avanzada y síndrome de fase del sueño retardada.

22. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II):

en la que:

X es S;

R₁ es H o alquilo C₁-C₆;

R₂ es NR₅R₆;

R₃ es arilo o heterociclo;

R₄ es XR₃ en el que X y R₃ son como se han definido anteriormente;

R₅ es H o alquilo C₁-C₆;

R₆ es H o alquilo C₁-C₆;

L es N;

M es S, O o NR₈ en el que R₈ es alquilo C₁-C₆, aril-(alquilo C₁-C₆), heterociclo-(alquilo C₁-C₆) o acilo;

donde arilo significa cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o tricíclico, de hasta siete miembros en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y está sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C₁-C₆, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo.

donde acilo se refiere a un grupo H-(C=O)-, alquil C₁-C₆-(C=O)-, aril-(C=O)-, aril(alquil C₁-C₆)-(C=O)-, heteroci-clo-(C=O)- o heterociclo(alquil C₁-C₆)-(C=O)-;

donde heterociclo significa un anillo heterocíclico monocíclico estable de 5 a 7 miembros o bicíclico estable de 8 a 11 miembros, que está saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno, estando el heterociclo sin sustituir o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alcoxi C₁-C₆, hidroxi, halógeno, alquilo C₁-C₆, alquenilo C₂-C₆, alquinilo C₂-C₆, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NO₂, -NH₂,-NH(alquilo C₁-C₆), -N(alquilo C₁-C₆)₂, -NH-acilo y -N(alquil C₁-C₆)acilo;

que comprende:

hacer reaccionar un compuesto de fórmula 10 o de fórmula 13 en la que R₄ es halógeno y R₂ es como se ha definido anteriormente,

con un diarildisulfuro o un diheterociclodisulfuro en presencia de una base adecuada en un disolvente polar adecuado, y

aislar el compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) como se han definido anteriormente en la que R₄ es XR₃.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22 en el que R₄ del compuesto de fórmula 10 o de fórmula 13 es bromo, la base es carbonato de cesio, el disolvente polar es dimetilformamida, y dicha reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 120ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente una hora a aproximadamente 6 horas.