Un compuesto según la fórmula I

3-Piperidinilisocroman-5-oles como agonistas de dopamina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a nuevos compuestos que son agonistas selectivos de dopamina. Estos compuestos son útiles para tratar trastornos caracterizados por niveles anómalos de dopamina.

Antecedentes de la invención

La dopamina es un neurotransmisor ubicuo que se encuentra en el sistema nervioso central (SNC) así como en el sistema nervioso periférico de los mamíferos. En el SNC, está implicado en la función motora, percepción, cognición, atención, excitación, motivación y emoción. En el sistema nervioso periférico, está implicado, por ejemplo, en el control de la sangre a los riñones y en la transmisión en los ganglios autonómicos.

Ahora se reconoce en general que los receptores de dopamina en el SNC existen como cinco receptores diferentes, denominados D1 a D5. Además, se clasifican según estén en la familia de receptores de tipo D1 o de tipo D2, basándose en sus diferencias farmacológicas. De acuerdo con esto, se considera que D1 y D5 son parte de la familia de receptores D1, mientras que D2, D3 y D4 se considera que son parte de la familia D2.

Se cree que el desequilibrio de dopamina juega un papel principal en una serie de trastornos relacionados con el SNC tales como la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de fármacos, trastornos de alimentación y depresión.

Los receptores D1 se unen positivamente a la adenilato-ciclasa y se encuentran en todas las áreas del cerebro humano, siendo particularmente ricos en receptores D1 la corteza frontal y la parte compacta de la sustancia negra. Los receptores D1 también se encuentran en la periferia, y se han identificado en el tejido del riñón y corazón. Como tales, los estados patológicos atribuidos a aberraciones de la red neuronal de dopamina, posiblemente se podrían tratar con fármacos que sean selectivos para el receptor D1; y tienen un interés particular una clase de fármacos que actuarían como agonistas selectivos en los receptores D1.

Por ejemplo, los agonistas selectivos de D1 han demostrado utilidad en el tratamiento de la enfermedad del Parkinson. Se ha establecido que la pérdida de dopamina en el estriado dentro de los ganglios basales, la región del cerebro de los mamíferos que está implicada en el control motor, es la deficiencia fundamental en la enfermedad de Parkinson y principal de la etiología de este estado patológico. Esta deficiencia se aborda mediante terapia de sustitución de dopamina, principalmente con L-DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina), que se convierte en dopamina dentro del cerebro. También se han usado otros compuestos que actúan como agonistas en el receptor de dopamina para tratar la enfermedad de Parkinson. La bromocriptina, el agonista de dopamina de acción directa más ampliamente usado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se administra a menudo con L-DOPA con el fin de disminuir las dosificaciones de ésta última necesarias para lograr la respuesta terapéutica deseada. Se ha mostrado que la bromocriptina sola alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson en algunos pacientes prematuros con enfermedad de Parkinson, permitiendo un retraso del inicio de la terapia con L-DOPA. El uso crónico de L-DOPA se asocia con una serie de efectos secundarios graves y limitaciones, tales como el desarrollo de discinesias, fluctuaciones graves de la respuesta (fenómeno "on-off") y disminución de la eficacia durante el tratamiento.

Se postula que los fármacos antiesquizofrénicos ejercen sus efectos mediante el bloqueo de los receptores de dopamina (es decir, actuando como antagonistas del receptor), y por consiguiente evitando el exceso de estimulación del receptor (G. P. Reynolds, TIPS, 13:116-121, 1992). Sin embargo, estos agentes antipsicóticos con frecuencia producen efectos secundarios indeseables, de los cuales los más comunes son los efectos extrapiramidales que incluyen movimientos raros involuntarios y estados de tipo Parkinson, así como sedación e hipotensión. Debido a estos efectos secundarios a menudo graves y a la alta frecuencia de pacientes insensibles a los fármacos bloqueadores de la dopamina, se siguen buscando terapias nuevas y mejoradas.

Un complemento a los antagonistas del receptor de dopamina para el tratamiento de la esquizofrenia ha incluido el uso de dosis bajas de agonistas de dopamina, tales como apomorfina y bromocriptina, que se ha indicado que producen efectos antipsicóticos, probablemente debido a la activación preferente de recepteros presinápticos de dopamina que producen una menor actividad dopaminérgica (M. Del Zompo et al., Progress in Brain Research, 65:41-48, 1986, y H. Y. Meltzer, Drug Development Research, 9:23-40, 1986). Además, el agonista selectivo de D1 de dopamina SKF 38393, cuando se usa junto con el fármaco antipsicótico haloperidol, un antagonista de D2, ha demostrado mejorar los efectos secundarios indeseados del haloperidol (M. Davidson et al., Arch Gen. Psychiatry, 47:190-191, 1990).

Hay pruebas de que la dopamina juega un papel en el sistema de recompensa del cerebro. Por ejemplo, los animales entrenados para autoadministrarse cocaína aumentarán su consumo de esta droga después de un tratamiento con antagonistas del receptor D1 o D2, probablemente para mantener los elevados niveles de dopamina responsables de las propiedades euforigénicas y reforzantes (D. R. Britton et al., Pharmacology Biochemistry & Behavior, 39:911-915, 1991). También se ha descrito que el agonista de D1, SKF 38393, reduce la ingestión de alimento de las ratas, supuestamente por acción directa del fármaco en los mecanismos de alimentación neurales. Debido a esta interrelación entre la dopamina y la recompensa, los agentes dopaminérgicos serían útiles para el tratamiento del abuso de sustancias y otros trastornos del comportamiento adictivos, incluyendo la adicción a la cocaína (A. L. Chausmer et al., Psychopharmacology, 159:145-153,2002), la adicción a la nicotina y los trastornos de la alimentación.

Los trastornos afectivos, los trastornos psiquiátricos más comunes en adultos, se caracterizan por cambios de humor como principal manifestación clínica, y son el resultado de una reducción en el sistema nervioso central de ciertos neurotransmisores de amina biogénicos, tales como dopamina, noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos actualmente disponibles actúan principalmente aumentando los niveles de neurotranmisor de amina biogénico, por inhibición de su absorción o evitando su metabolismo. Sin embargo, hasta la fecha no hay ningún fármaco antidepresivo que pueda sustituir a la terapia de choque electroconvulsivo para tratar la depresión suicida grave. Lamentablemente, los fármacos actualmente disponibles para tratar trastornos afectivos tienen un efecto retrasado de inicio de la acción, eficacia pobre, efectos anticolinérgicos con las dosis terapéuticas, cardiotoxicidad y la posibilidad de sobredosis. Un gran número de individuos clínicamente deprimidos siguen siendo refractarios a las terapias actualmente disponibles. Se ha sugerido un papel para los agonistas de dopamina de acción directa en la terapia antidepresiva, basándose en los efectos observados para varias agonistas de dopamina en diversos modelos animales (R. Muscat et al., Biological Psychiatry, 31:937-946, 1992).

También se ha establecido un papel de la dopamina en los mecanismos de cognición y atención. Los estudios con animales apoyan el papel de la dopamina en los comportamientos relacionados con la atención que implican actividad de búsqueda y exploración, dificultades de concentración, velocidad de respuesta, discriminabilidad y el cambio de atención. Se ha propuesto el tratamiento del deterioro cognitivo y los trastornos de déficit de atención mediante una terapia basada en dopamina, y en la actualidad se está investigando activamente (A. Nieoullon, Progress in Neurobiology, 67:53-58 (2002), y T. Sawaguchi y P. S. Goldman-Rakic, Science, 252:947-940 (1991); y P. S. Goldman-Rakic et al., Science, 287:2020-2022 (2000)).

Además, se ha identificado la dopamina con una serie de efectos en la periferia, y se ha usado en el tratamiento del choque, la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal aguda. La estimulación de los receptores D1 periféricos produce vasodilatación, particularmente en los lechos vasculares renal y mesentérico donde se encuentra un gran número de estos receptores. Sin embargo, la utilidad de la dopamina se ha limitado por su capacidad para producir vasoconstricción con concentraciones mayores, supuestamente debido a sus efectos...

1. Un compuesto según la fórmula I

en la que

en la que

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en la que R₄ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_1-4, un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R₂ y R₃ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_1-3, alquenilo C_2-4, cicloalquil(C_3-6)-alquilo(C_1-3) y R₂, R₃ considerados juntos pueden formar un anillo de 2-5 átomos de carbono;

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R₂ y R₃ son hidrógeno,

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que X es metilo.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que dicho grupo metilo está unido a la posición 6 del anillo.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto según la reivindicación 7, que se selecciona del grupo que consiste en:

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto según la reivindicación 9, que se selecciona del grupo que consiste en:

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto según la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en:

un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1.

14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la dopamina seleccionados del grupo que consiste en trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención, abuso de sustancias y comportamiento adictivo, o una de sus combinaciones.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que el trastorno neurológico es la enfermedad de Parkinson.

16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los efectos secundarios extrapiramidales asociados con el uso de agentes neurolépticos.