Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales,

solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I: donde: R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; R1 es hidrógeno o hidroxi; P1 y P2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en un enlace, Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; y P3 es Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a una serie de derivados de ácido 3-aminopropano-fosfínico sustituido. Más específicamente, la presente invención se refiere a una serie de derivados de ácido 3-amino-peptidil-2-hidroxipropano-5 ciclohexilmetil-fosfínico. Esta invención también se refiere a métodos para fabricar estos compuestos. Los compuestos de esta invención son transformados in vivo en compuestos biológicamente activos y, por lo tanto, son útiles como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento y/o la prevención de una variedad de enfermedades, incluyendo las enfermedades asociadas al sistema nervioso central.

Descripción de la técnica 10

La patente de EE.UU. nº 5.190.933 describe algunos compuestos propano-fosfínicos sustituidos que tienen utilidad terapéutica para tratar diferentes trastornos, que incluyen trastornos del conocimiento y la memoria, ansiedad y depresión. Sin embargo, un problema que plantean estos compuestos es su mala bioabsorción. También se ha descrito en la bibliografía que algunos compuestos tales como los bifosfonatos presentan mala absorción en el aparato digestivo. De hecho, sólo se absorbe el uno por ciento de la dosis oral. Como resultado, se ha preparado una serie de 15 profármacos de peptidilo de estos bifosfonatos, y se ha demostrado que mejoran la absorción del fármaco. Véase Ezra, et ál., J. Med. Chem. 2000, 43, 3641.

También se ha descrito que se puede aprovechar, entre otros, el transportador de péptido humano, hPepT1, situado en el intestino delgado, para aumentar la absorción de fármacos o fármacos modelo uniéndolos a un dipéptido. También se ha sugerido un protocolo sintético para unir un dipéptido a fármacos modelo que contienen un grupo hidroxi. 20 Véase Friedrichsen et ál., Eur. J. Pharm. 2001, 14, 13.

La publicación internacional nº WO 99/51613 divulga profármacos de productos farmacéuticos que contienen fósforo. Los compuestos descritos en ésta se obtienen a partir de una función fosfonato, fosfinato o fosforilo que tiene al menos dos restos funcionales. Se ha reivindicado que estos compuestos presentan mejor biodisponibilidad u otra propiedad farmacocinética en relación con el profármaco padre. 25

La publicación internacional nº WO99/37606 describe derivados de ácido sulfónico, fosfínico y fosfónico que pueden usarse para el tratamiento de la dependencia del alcohol y otras sustancias. Todas las referencias descritas en la presente se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Sin embargo, en la bibliografía no se describe que se puedan preparar de forma similar profármacos de los compuestos propano-fosfínicos mencionados. Además, no se ha descrito que los profármacos de peptidilo, 30 especialmente los derivados de mono-, di- y tri-peptidilo de compuestos 3-amino-2-hidroxipropano-fosfínicos puedan proporcionar mejores propiedades de bioabsorción.

Por consiguiente, un objetivo de esta invención es proporcionar una serie de derivados del ácido 3-amino-peptidil-2-hidroxipropano-ciclohexilmetil-fosfínico que presentan mejor biodisponibilidad con respecto al compuesto padre. 35

También es un objetivo de esta invención proporcionar procedimientos para preparar los derivados de ácido 3-amino-peptidil-2-hidroxipropano-ciclohexilmetil-fosfínico como se describe en esta memoria.

Otros objetivos y un alcance mayor de la aplicación de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción detallada que aparece a continuación.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN 40

Por lo tanto, de acuerdo con esta invención, se proporciona un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

donde:

R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que 45 n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1;

R1 es hidrógeno o hidroxi;

P1 y P2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en un enlace, Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, 50 Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; y

P3 es Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln.

Los compuestos de esta invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas, y son útiles para tratar una variedad de estados patológicos, incluyendo, pero sin limitar, la depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo o trastornos de la memoria y esquizofrenia. 5

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La terminología, tal y como se emplea en la presente memoria, tiene los siguientes significados:

Según se usa en la presente memoria, la expresión “alquilo C1-8” incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo de cadena lineal o ramificados. Los grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo y terc-butilo, etc. 10

Según se usa en la presente memoria, la expresión “cicloalquilo C3-8” significa compuestos alifáticos cíclicos de tres a ocho miembros, sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos específicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Como se emplea en esta memoria, la expresión “cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4)” significa que el cicloalquilo está unido además a un alquilo C1-4 como se define en esta memoria. Los ejemplos representativos incluyen 15 ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y similares.

Como se emplea en esta memoria, la expresión “fluoroalquilo de fórmula CnHxFy en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1” significa que uno o más de los átomos de hidrógeno en dicho grupo alquilo se sustituyen por átomos de flúor. Los ejemplos específicos incluyen grupos mono-, di- y trifluorometilo, mono-, di-, tri-, tetra- y pentafluoroetilo, y mono-, di-, tri-, tetra-, 20 penta-, hexa- y heptafluoropropilo, y mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexa-, hepta-, octa- y nonafluorobutilo de cadena lineal o ramificada.

Como se emplea en esta memoria, la expresión “arilo” significa fenilo o naftilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos específcos de fenilo o naftilo sustituido incluyen o-, p-, m-tolilo, 1,2-, 1,3-, 1,4-xililo, 1-metilnaftilo, 2-metilnaftilo, etc. “Fenilo sustituido” o “naftilo sustituido” también incluyen cualquiera de los posibles sustituyentes, como se describe 25 a continuación en la presente memoria o uno conocido en la técnica.

Como se emplea en esta memoria, la expresión “aril-alquilo(C1-4)” significa que el arilo está además unido a alquilo C1-4 como se define en esta memoria. Los ejemplos representativos incluyen bencilo, feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y similares.

Como se emplea en esta memoria, “paciente” significa un animal de sangre caliente, tal como, por ejemplo, 30 ratas, ratones, perros, gatos, cobayas, y primates tales como los seres humanos.

Como se emplea en la presente memoria, la expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa un disolvente, dispersante, excipiente, adyuvante u otro material no tóxico, que se mezcla con el compuesto de la presente invención, con el fin de permitir la formación de una composición farmacéutica, es decir, una forma de dosificación que se pueda administrar al paciente. Un ejemplo de tal vehículo es un aceite farmacéuticamente aceptable que se utiliza de 35 forma típica para la administración parenteral.

El término “sales farmacéuticamente aceptables”, tal como se emplea en esta memoria, significa que las sales de los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en preparaciones medicinales. Sin embargo, pueden resultar útiles otras sales en la preparación... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la fórmula I:

5

donde:

R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1;

R1 es hidrógeno o hidroxi; 10

P1 y P2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en un enlace, Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; y

P3 es Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nva, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln. 15

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula IB:

en la que P1, P2 y P3 son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que tanto P1 como P2 son enlaces.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: 20

P3 es Gly, L-Ala, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Pro, L-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, L-Tyr, L-Asp y L-Asn.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

P3 es Gly, L-Ala, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Thr y L-Val.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

P3 es Gly, L-Ala, L-Ile, L-Thr y L-Val. 25

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

P3 es Gly, L-Thr y L-Val.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 30

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-{(R)-2-hidroxi-3-[((S)-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-propil}-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-4-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxi-propilcarbamoil]-butírico; 5

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que se selecciona del grupo que consiste en: 10

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 25

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es el ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 30

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 que es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P1 es un enlace.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que: 35

P2 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Phe, L-Leu, L-Pro, L-Ile, L-Thr, L-Trp, L-Tyr y L-His; y

P3 es Gly, L-Ala, D-Ala, L-Leu, D-Leu, L-Ile, D-Ile, L-Phe, L-Pro, L-Val, D-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, D-Glu, L-Trp, L-Tyr y L-Asn.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que:

P2 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Phe, L-Leu, L-Pro, L-Ile, L-Thr y L-His; y

P3 es Gly, L-Ala, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Pro, L-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, L-Trp, L-Tyr y L-Asn.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que:

P2 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Pro y L-Phe; y

P3 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Phe, L-Thr, L-His, L-Trp y L-Tyr. 5

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que:

P2 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Pro y L-Phe; y

P3 es L-Ala y L-Val.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetiyl-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico; 25

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-2-{(R)-2-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxipropilcarbamoil]-butirilamino}-propiónico:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 30

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; 35

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-propil)-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; y

ácido {(R)-3-[(S)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 5

ácido {(R)-3-[(S)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que se selecciona del grupo que consiste en:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; 25

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-30 propil)-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; y 35

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es el hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es el hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o 5 solvatos farmacéuticamente aceptables.

24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, que es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: 10

P1 es Gly, L-Ala, D-Ala, L-Ile, D-Ile, L-Leu, D-Leu, L-Lys, L-Phe, L-Pro, L-Trp, L-Tyr, L-Val, D-Val, L-Nle, L-Met, L-Orn, L-Thr, L-Cys, L-His, L-Arg, L-Glu, D-Glu, L-Asn y L-Gln; y

P2 y P3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: Gly, L-Ala, L-Ile, L-Leu, L-Lys, L-Phe, L-Pro, L-Trp, L-Tyr, L-Val, L-Nle, L-Ser, L-Met, L-Orn, L-Thr, L-Cys, L-His, L-Arg, L-Asp, L-Glu, L-Asn y L-Gln. 15

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que:

P1 es Gly, L-Ala, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Pro, L-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, L-Trp, L-Tyr y L-Asn; y

P2 y P3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: Gly, L-Ala, L-Val, L-Phe, L-Leu, L-Pro, L-Ile, L-Trp, L-Tyr y L-His.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que: 20

P1 es Gly, L-Ala, L-Leu, L-Ile, L-Phe, L-Pro, L-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, L-Trp, L-Tyr y L-Asn; y

P2 y P3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: L-Ala, L-Val, L-Phe, L-Leu, L-Pro y L-His.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en el que:

P1 es Gly, L-Ala, L-Val, L-Thr, L-Glu, L-His, L-Trp, L-Tyr y L-Asn; y 25

P2 y P3 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en: Gly, L-Ala, L-Val y L-Phe.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, que es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril-amino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 30

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, que es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[2-(2-aminoacetilamino)-acetilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

31. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula I, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente 35 aceptables, combinado con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables:

donde:

R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 40 2n+1;

R1 es hidrógeno o hidroxi;

P1 y P2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en un enlace, Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nval, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; y

P3 es Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nval, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln. 5

32. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-{(R)-2-hidroxi-3-[((S)-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-propil}-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-4-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxipropilcarbamoil]-butírico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

33. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 25

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 30

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

34. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 35

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

35. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

36. La composición de acuerdo con la reivindicacón 31, en la que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-(2-5 amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

37. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 10

38. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 25

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-2-{(R)-2-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxipropilcarbamoil]-butirilamino}-propiónico: 30

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-35 fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 40

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-propil)-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

39. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 5

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico; 15

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-25 fosfínico;

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-propil)-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; y 30

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

40. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

41. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el hidrato del 35 ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

42. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 40

43. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

44. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril-amino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

45. La composición de acuerdo con la reivindicación 31, en la que dicho compuesto es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[2-(2-amino-acetilamino)-acetilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus 5 sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

46. Compuesto de fórmula I, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sus sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinado con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables:

10

donde:

R es alquilo C1-8, cicloalquil(C3-8)-alquilo(C1-4), aril-alquilo(C1-4) o fluoroalquilo de la fórmula CnHxFy, en la que n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1;

R1 es hidrógeno o hidroxi; 15

P1 y P2 son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en un enlace, Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nval, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; y

P3 es Gly, D- o L-Ala, Ile, Leu, Lys, Phe, Pro, Trp, Tyr, Val, Nval, Nle, Sar, Ser, bAla, bVal, Met, Orn, Thr, Cys, His, Arg, Asp, Glu, Asn y Gln; 20

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en: depresión, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, síntomas psiquiátricos, deterioro cognitivo y esquizofrenia.

47. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicha enfermedad es la depresión.

48. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicha depresión de selecciona del grupo que consiste en: episodio de depresión mayor, distimia, melancolía, trastornos afectivos estacionales y depresión que 25 aparece en la tensión premenstrual y la adolescencia.

49. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicha enfermedad son trastornos de ansiedad.

50. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en el que dichos trastornos de ansiedad se seleccionan del grupo que consiste en: ataque de pánico, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de 30 estrés postraumático y trastorno de ansiedad generalizada.

51. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en el que dicha enfermedad son síntomas psiquiátricos.

52. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que dichos síntomas psiquiátricos se seleccionan del grupo que consiste en: cólera, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física. 35

53. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que dichos síntomas psiquiátricos están asociados con trastornos premenstruales.

54. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, en el que dichos síntomas psiquiátricos asociados con trastornos menstruales se seleccionan del grupo que consiste en: cólera, sensibilidad al rechazo y falta de energía mental o física. 40

55. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-{(R)-2-hidroxi-3-[((S)-pirrolidino-2-carbonil)-amino]-propil}-fosfínico; 5

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((R)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-4-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxipropilcarbamoil]-butírico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

ácido {(R)-3-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-carbamoil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

56. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 15

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; 20

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

trifluoroacetato del ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

57. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 25

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-(2-amino-acetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-propionilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico; y 30

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

58. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

59. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-(2-35 aminoacetilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

60. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido [(R)-3-((S)-2-amino-3-hidroxi-butirilamino)-2-hidroxi-propil]-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 40

61. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 5

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 10

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 15

ácido {(R)-3-[(R)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido (S)-2-{(R)-2-amino-4-[(R)-3-(ciclohexilmetil-hidroxi-fosfinoil)-2-hidroxipropilcarbamoil]-butirilamino}-propiónico: 20

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-25 fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 30

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-propil)-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 35

62. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-(2-amino-acetilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 40

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrato del ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico; 5

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-metil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-butirilamino}-propil)-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-fenil-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-10 fosfínico;

ácido ((R)-3-{[(S)-1-((S)-2-amino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-carbonil]-amino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico;

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(4-hidroxi-fenil)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-15 fosfínico;

ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-(1H-indol-3-il)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico;

hidrocloruro del ácido ciclohexilmetil-((R)-2-hidroxi-3-{(S)-3-fenil-2-[((S)-pirrolidin-2-carbonil)-amino]-propionilamino}-propil)-fosfínico; 20

ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico; y

una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

63. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico acid o una de sus sales, 25 hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

64. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el hidrato del ácido {(R)-3-[2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-acetilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

65. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el hidrato del ácido 30 {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-propionilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

66. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido {(R)-3-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butirilamino]-2-hidroxi-propil}-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables. 35

67. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[(S)-2-((S)-2-amino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril-amino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

68. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho compuesto es el ácido ((R)-3-{(S)-2-[2-(2-amino-acetilamino)-acetilamino]-3-metil-butirilamino}-2-hidroxi-propil)-ciclohexilmetil-fosfínico o una de sus sales, 40 hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.