Una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto,

incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

Combinación de un agente hipnótico y un compuesto sustituido, con bis arilo y heteroarilo y aplicación terapéutica del mismo.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a una combinación de al menos un agente hipnótico con al menos un compuesto de bis arilo y heteroarilo. Más específicamente, la presente invención se refiere a una combinación que contiene al menos un agente hipnótico con al menos un compuesto seleccionado entre una serie de derivados de bis arilo y heteroarilo sustituidos con dialquilamino, piperidinilo o piperazinilo, que son antagonistas selectivos de serotonina, 5HT_2A. La combinación de esta invención es útil en el tratamiento de una diversidad de trastornos del sueño.

En los Estados Unidos se ha estimado que el insomnio crónico entre adultos está presente en un diez por ciento de la población adulta, y el coste anual de su tratamiento se estima en 10,9 billones de dólares. JAMA 1997; 278: 2170-2177 en 2170. Las personas con insomnio afirman que tienen niveles elevados de estrés, ansiedad, depresión y enfermedades médicas. La clase más común de medicaciones para tratar el insomnio son las benzodiacepinas, pero el perfil de efectos adversos de benzodiacepinas incluye la sedación durante el día, reducción de la coordinación motora y deterioro cognitivo. Además, la conferencia de consenso de los Institutos Nacionales de la Salud sobre pastillas para dormir ha creado pautas que desaconsejan el uso de estos sedantes-hipnóticos durante más de 4-6 semanas debido a los problemas que provoca el mal uso de estos fármacos, dependencia, síndrome de abstinencia e insomnio de rebote. JAMA 1997; 278: 2170-2177 en 2170. Por lo tanto, es deseable tener un agente farmacológico para el tratamiento del insomnio que sea más eficaz y/o tenga menos efectos secundarios que los usados actualmente.

Se estima que la prevalencia de apnea obstructiva del sueño es aproximadamente 1-10% en la población adulta, pero puede ser superior en individuos de edad avanzada; Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4ª ed., American Psychiatric Association, Washington D.C. (1994). Las pruebas preliminares sugieren que tener apnea obstructiva del sueño puede contribuir a una mayor susceptibilidad a complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión, arritmias cardiacas, apoplejía e infarto de miocardio. También es una complicación importante una somnolencia excesiva durante el día.

Actualmente, las terapias usadas para tratar la apnea obstructiva del sueño incluyen pérdida de peso en caso de que el paciente sea obeso, presión positiva nasal continua en las vías respiratorias (una máscara facial usada por la noche que produce una presión positiva dentro de las vías respiratorias superiores), cirugía faríngea y la administración de una diversidad de agentes farmacológicos que no han demostrado ser totalmente satisfactorios. Chest 109 (5): 1346-1358 (Mayo de 1996) titulado Treatment of Obstructive Sleep Apnea, una revisión, incorporada en este documento como referencia. Estos agentes incluyen acetazolamida, medroxiprogesterona, antagonistas opiáceos, nicotina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y agentes psicotrópicos (incluyendo los que evitan la recaptación de aminas biogénicas tales como norepinefrina, dopamina y serotonina). Id. a 1353. Muchos de estos agentes farmacológicos usados también tienen una acción depresora de la respiración (tales como las benzodiazepinas) u otros efectos secundarios tales como dificultad para comenzar a orinar y/o impotencia en hombres (protriptilina) de modo que se necesita un nuevo agente con menos efectos secundarios para el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño. Aunque la serotonina es un agente inductor del sueño y puede ser un estimulador de la respiración (Id. a 1354), se han descubierto antagonistas del receptor 5HT_2A útiles en el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño. Véase también Am. J. Respir Crit Care Med (153) páginas 776-786 (1996) donde antagonistas de serotonina exacerbaban la apnea del sueño producida en bulldogs ingleses. Pero compárense con Journal of Physiology (466) páginas 367-382 (1993), donde se postula que un exceso de serotonina debida a la disfunción de los mecanismos de biosíntesis de serotonina podría crear condiciones que favorecen las apneas obstructivas; European Journal of Pharmacology (259): 71-74 (1994) también trabaja en un modelo de rata con antagonistas de 5HT₂.

El documento EP 1 262 197 describe un método para tratar trastornos del sueño incluyendo apnea del sueño por medio de la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de un antagonista de 5HT_1A o un antagonista alfa-2-adrenérgico en combinación con un antidepresivo tal como un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI). Dicha combinación presenta una eficacia mejorada.

La Patente de Estados Unidos 6.143.792 describe que un antagonista específico de 5HT_2A es útil en el tratamiento del síndrome de apnea del sueño. De igual forma, la Patente de Estados Unidos 6.576.670 describe que un antagonista específico del receptor 5HT_2A y 5HT_2A/C es útil en el tratamiento de los ronquidos y el síndrome de alta resistencia de las vías respiratorias superiores.

La Patente de Estados Unidos 6.277.864 describe que un antagonista específico del receptor 5HT_2A es útil en el tratamiento de una diversidad de trastornos del sueño.

Se ha desarrollado durante años cierta cantidad de agentes hipnóticos, que tienen diferentes modos de actuación y duración de actuación. Por ejemplo, se ha desarrollado una clase de agentes hipnóticos que son de actuación prolongada. Además, también se ha desarrollado una clase de agentes hipnóticos de actuación corta. En general, un agente hipnótico de actuación corta funciona principalmente como inductor del sueño, es decir, el momento en que se entra en la fase de sueño.

Un ejemplo de un agente hipnótico de actuación corta incluye sin ninguna limitación, zolpidem, que funciona como modulador de los receptores GABA-A. Zolpidem pertenece a la clase de imidazopiridinas y se administra por vía oral en forma de un comprimido de liberación inmediata o en forma galénica que permite una liberación retardada. Zolpidem actúa rápidamente, y se absorbe bien con una biodisponibilidad de 70%. La dosificación media, entre 5 y 10 mg en una formulación convencional, induce una concentración máxima en plasma que se alcanza entre 0,5 y 3 horas desde la administración, la vida media es corta, con un valor medio de aproximadamente 2,4 horas y un tiempo de actuación de hasta 6 horas.

Otros ejemplos de un agente hipnótico de actuación corta incluyen sin ninguna limitación zaleplón, que pertenece a la clase de pirazolopirimidinas, zopiclona, eszopiclona, que pertenece a la clase de ciclopirrolona, así como sus derivados. También se han desarrollado diversos agentes hipnóticos de actuación corta diferentes, que incluyen fenotiazinas y benzodiazepinas. Los compuestos específicos que pertenecen a estas clases terapéuticas incluyen, por ejemplo, triazolam, brotizolam o alimemazina.

También se han desarrollado agentes hipnóticos y/o potenciadores del sueño de actuación prolonagada. A continuación se entenderá que un agente hipnótico de actuación prolongada se refiere a un compuesto o agente que es principalmente un inductor del sueño, pero que puede ser capaz de mejorar la calidad y/o mantenimiento del sueño en un paciente. El potenciador del sueño es un compuesto o agente que se usa principalmente para mejorar la calidad del sueño y/o el mantenimiento del sueño en un paciente, en particular, las fases de sueño profundo. Uno de dichos ejemplos de un potenciador del sueño es un inhibidor de los receptores 5HT2A que funciona sin bloqueo de la dopamina, tal como los compuestos de fórmula (I) como se describe en este documento.

Otros agentes hipnóticos de actuación prolongada son, por ejemplo, temazepam, clonazepam, gaboxadol y pregabalina, un modulador de iones de calcio, así como sus derivados.

Los agentes hipnóticos y/o los potenciadores del sueño descritos anteriormente mejoran los trastornos del sueño, en particular, el insomnio. Sin embargo, mientras que los agentes hipnóticos de actuación corta actúan principalmente sobre la fase de entrada en el sueño, los agentes hipnóticos de actuación prolongada actúan principalmente sobre la fase de entrada...

1. Una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, donde dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)₂, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)₂-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N; D es CH₂ o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C(O)NR₃R₄, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; donde

R₃ y R₄ son hidrógeno o alquilo C_1-4; o

R₃ y R₄ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido;

R₁ y R₂ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, amino-alquilo C_1-4, alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, di-cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, cicloalquil C_3-8-alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, di-alquilaminoalquilo C_1-4, heterociclo, heterociclo-alquilo C_1-4, alquilheterociclo C_1-4-alquilo C_1-4; o

R₁ y R₂ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; y en la que

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, heterociclo, cicloalquilo C_3-8, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4), -N(alquilo C_1-4)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(alquilo C_1-4), -SO₂Cl, -SO₂(alquilo C_1-4), halógeno e hidroxi; donde

R₅ es hidroxi, alcoxi C_1-3, -O-fenilo, -NH₂, -NH(alquilo C_1-3), -N(alquilo C_1-3)₂ o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; e

heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata o retardada, y el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata.

3. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta es un modulador de receptores GABA-A, benzodiazepina, un derivado de melatonina o un agonista de receptores de melatonina.

4. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

5. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente hipnótico de actuación corta es zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está en combinación con un compuesto de fórmula (I).

6. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, en la que dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)₂, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)₂-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N; D es CH₂ o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C(O)NR₃R₄, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; donde

R₃ y R₄ son hidrógeno o alquilo C_1-4; o

R₃ y R₄ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido;

R₁ y R₂ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, amino-alquilo C_1-4, alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, di-cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, cicloalquil C_3-8-alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, di-alquilaminoalquilo C_1-4, heterociclo, heterociclo-alquilo C_1-4, alquilheterociclo C_1-4-alquilo C_1-4; o

R₁ y R₂ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; y en la que

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, heterociclo, cicloalquilo C_3-8, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4), -N(alquilo C_1-4)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(alquilo C_1-4), -SO₂Cl, -SO₂(alquilo C_1-4), halógeno e hidroxi; donde

R₅ es hidroxi, alcoxi C_1-3, -O-fenilo, -NH₂, -NH(alquilo C_1-3), -N(alquilo C_1-3)₂ o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; e

heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; junto con uno o más diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata o retardada, y el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma galénica adaptada para una liberación inmediata.

8. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta es un modulador de receptores GABA-A, benzodiazepina, un derivado de melatonina o un agonista de receptores de melatonina.

9. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

10. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta es zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que está en combinación con un compuesto de fórmula (I).

11. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I) se liberan inmediatamente.

12. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el agente hipnótico de actuación corta tiene una liberación retardada y el compuesto de fórmula (I) se libera inmediatamente.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el compuesto de fórmula (I).

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende uno o más comprimidos de liberación retardada que contienen el agente hipnótico de actuación corta y uno o más comprimidos de liberación inmediata que contienen el compuesto de fórmula (I).

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación inmediata con el agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata con el compuesto de fórmula (I).

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una cápsula que comprende una mezcla de gránulos de liberación retardada con el agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata con el compuesto de fórmula (I).

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido que contiene gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta y el compuesto de fórmula (I).

18. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido que contiene gránulos de liberación retardada del agente hipnótico de actuación corta y gránulos de liberación inmediata del compuesto de fórmula (I).

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido con recubrimiento entérico de liberación retardada que comprende gránulos de liberación inmediata del compuesto de fórmula (I) y gránulos de liberación inmediata del agente hipnótico de actuación corta.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido multicapa que comprende:

21. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en un comprimido recubierto seco, que comprende un núcleo interno de liberación retardada que contiene un compuesto de fórmula (I) y donde la capa de recubrimiento de liberación inmediata contiene el agente hipnótico de actuación corta.

22. Uso de una combinación que comprende al menos un agente hipnótico de actuación corta y un compuesto, incluyendo enantiómeros, estereoisómeros y tautómeros de dicho compuesto y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o derivados del mismo, para preparar un medicamento deseado para tratar un trastorno del sueño, en el que dicho compuesto tiene la estructura general mostrada en la fórmula I:

donde:

X=Y denota tanto un enlace simple como doble entre X e Y;

X es CR, CHR, CO, N, O o S;

Y es CR, CHR, CO, S(O)₂, N o NR;

Z es NR, CO-NR, S(O)₂-NR;

A, B y E son iguales o diferentes y son independientemente entre sí CR o N; D es CH₂ o CO;

Ar es arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir;

cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, C(O)NR₃R₄, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1; donde

R₃ y R₄ son hidrógeno o alquilo C_1-4; o ,

R₃ y R₄ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido;

R₁ y R₂ son iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre sí entre arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, ariloílo, heteroariloílo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, amino-alquilo C_1-4, alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, di-cicloalquilamino C_3-8-alquilo C_1-4, cicloalquil C_3-8-alquilamino C_1-4-alquilo C_1-4, di-alquilaminoalquilo C_1-4, heterociclo, heterociclo-alquilo C_1-4, alquilheterociclo C_1-4-alquilo C_1-4; o

R₁ y R₂ tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo sin sustituir o al menos monosustituido; y en la que

los sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo, aril-alquilo C_1-4, heteroaril-alquilo C_1-4, heterociclo, cicloalquilo C_3-8, alquilo C_1-4, alcoxi C_1-4, alquenilo C_1-4, fluoroalquilo o fluoroalcoxi de fórmula C_nH_xF_y o OC_nH_xF_y donde n es un número entero de 1 a 4, x es un número entero de 0 a 8, y es un número entero de 1 a 9 y la suma de x e y es 2n+1, -NO₂, -NH₂, -NH(alquilo C_1-4), -N(alquilo C_1-4)₂, -CN, -C(O)R₅, -NHC(O)(alquilo C_1-4), -SO₂Cl, -SO₂(alquilo C_1-4), halógeno e hidroxi; donde

R₅ es hidroxi, alcoxi C_1-3, -O-fenilo, -NH₂, -NH(alquilo C_1-3), -N(alquilo C_1-3)₂ o fenilo; heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros, aromático, que contiene

uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; arilo es un anillo mono- o bicíclico aromático de 6 a 10 miembros; y heterociclo es un heterociclo mono- o bicíclico, no aromático, de 3 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio primario.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio de mantenimiento del sueño.

26. El uso como se expone en la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio relacionado con otro trastorno mental.

27. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio inducido por sustancias.

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno del sueño es insomnio por apnea del sueño obstructiva.

29. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el agente hipnótico de actuación corta se selecciona entre el grupo que consiste en zolpidem, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, melatonina, ramelteon, triazolam, etizolam, brotizolam e indiplón o un derivado o una mezcla en cualquier combinación de los mismos.

30. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la combinación es un compuesto de fórmula (I) y zolpidem o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.