Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas.

Un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B,

siendo el compuesto un compuesto de fórmula (I):

o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde

T es N o un grupo CR5;

J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N≥C(R6), (R7)C≥N, (R8)N-C(O), (R8)2C-C(O), N≥N y (R7)C≥C(R6); E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi;

Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono α con respecto al grupo G;

G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH;

R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10;

R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4), donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;

o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y

R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9;

R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3.

Derivados de piridina y pirimidina ortocondensados (por ejemplo, purinas) como inhibidores de proteínas quinasas

Solicitudes relacionadas La presente solicitud está relacionada con las solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos US 60/621.821 (presentada el 25 de octubre de 2004) y US 60/684.119 (presentada el 24 de mayo de 2005) .

Campo de la técnica La presente invención se refiere a compuestos de purina, purinona, desazapurina y desazapurinona que inhiben o modulan la actividad de la proteína quinasa B (PKB) y de la proteína quinasa A (PKA) , y a los compuestos para su uso en el tratamiento o la profilaxis de estados patológicos o afecciones mediados por PKB y PKA. También se proporcionan combinaciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

Antecedentes de la invención Las proteínas quinasas constituyen una gran familia de enzimas relacionadas estructuralmente que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales en el interior de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) , “The Protein Kinase Facts Book. I y II”, Academic Press, San Diego, CA) . Las quinasas se pueden clasificar por familias según los sustratos que fosforilan (por ejemplo, proteína tirosina, proteína serina/treonina, lípidos, etc.) . Se han identificado motivos de secuencia que, en general, corresponden a cada una de estas familias de quinasas (por ejemplo, Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995) ; Knighton, et al.,

Science, 253:407-414 (1991) ; Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992) ; Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993) ; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994) ) .

Las proteínas quinasas se pueden caracterizar según sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, la autofosforilación, la transfosforilación por otras quinasas, las interacciones entre proteínas, las interacciones entre proteína y lípido y las interacciones entre proteína y polinucleótido. Una determinada proteína quinasa puede estar regulada por más de un mecanismo.

Las quinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, sin limitación, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señales, mediante la adición de grupos fosfato a proteínas diana. Estas fosforilaciones actúan como conmutadores de activación/inactivación que pueden modular o regular la función biológica de la proteína diana. La fosforilación de proteínas diana se produce como respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.) , eventos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales, etc. La proteína quinasa apropiada actúa en las vías de señales para activar o inactivar (bien directa o indirectamente) , por ejemplo, una enzima metabólica, una proteína reguladora, un receptor, una proteína citoesquelética, un canal o una bomba de iones o un factor de transcripción. La señalización incontrolada debida a un control defectuoso de la fosforilación de las proteínas se ha implicado en una serie de enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y afecciones del sistema inmunitario, enfermedades y afecciones del sistema nervioso central y angiogénesis.

La apoptosis o muerte celular programada es un importante proceso fisiológico que elimina las células que ya no son necesarias para un organismo. El proceso es importante en el crecimiento y desarrollo embrionario temprano, pues permite la descomposición controlada no necrótica, y la eliminación y la recuperación de componentes celulares. La eliminación de células por apoptosis también es importante para el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones de células en desarrollo. Existen varios puntos de control en el ciclo de crecimiento celular en los que se controlan detenidamente los daños del ADN y la integridad genómica. La respuesta a la detección de anomalías en dichos puntos de control consiste en detener el crecimiento de dichas células e iniciar procesos de reparación. Si no se pueden reparar el daño o las anomalías, la célula dañada inicia la apoptosis para evitar la propagación de los defectos y errores. Las células cancerosas contienen sistemáticamente numerosas mutaciones, errores o reorganizaciones en su ADN cromosómico. Se cree de manera generalizada que esto se produce, en 55 parte, porque la mayoría de los tumores tiene un defecto en uno o más de los procesos responsables del inicio del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden destruir las células cancerosas y los errores cromosómicos o de codificación de ADN siguen propagándose. Como consecuencia de ello, el restablecimiento de estas señales proapoptóticas o la supresión de señales de supervivencia no reguladas constituyen un medio interesante de tratamiento del cáncer.

Hace tiempo que se sabe que la vía de transducción de señales que contiene las enzimas fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) , PDK1 y PKB, entre otras, media el aumento de la resistencia a la apoptosis o las respuestas de supervivencia en muchas células. Hay una cantidad considerable de datos que indica que esta vía es una importante vía de supervivencia usada por muchos factores de crecimiento para suprimir la apoptosis. Las enzimas de la familia 65 de PI3K se activan por una selección de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo, EGF, PDGF y a través de la generación de fosfatidilinositoles, inicia la activación de las señalizaciones corriente abajo, incluyendo la

actividad de las quinasas PDK1 y la proteína quinasa B (PKB) , también conocida como akt. Esto también se cumple en los tejidos huésped, por ejemplo, células endoteliales vasculares, así como neoplasias. La PKB es una proteína ser/thr quinasa que consiste en un dominio quinasa junto con un dominio PH n-terminal y un dominio regulador Cterminal. La propia enzima PKBα (akt1) es fosforilada en Thr 308 por PDK1 y en Ser 473 por una quinasa denominada PDK2, mientras que la PKBβ (akt2) es fosforilada en Thr 309 y en Ser 474 y la PKB (akt3) es fosforilada en Thr 305 y en Ser 472.

Se han sugerido al menos 10 quinasas que pueden funcionar como una Ser 473 quinasa, incluyendo la proteína activada por mitógeno (MAP) , la proteína quinasa 2 activada por quinasa (MK2) , la quinasa ligada a integrina (ILK) , 10 la p38 MAP quinasa, la proteína quinasa Cα (PKCα) , la PKCβ, la quinasa 6 relacionada con NIMA (NEK6) , la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) , la proteína quinasa dependiente de ADN bicatenario (DNK-PK) y el producto genético mutado por ataxia telangiectasia (ATM) . Los datos disponibles sugieren que se pueden usar múltiples sistemas en células para regular la activación de la PKB. La activación completa de la PKB requiere una fosforilación en los dos sitios, mientras que para anclar la enzima a la cara citoplásmica de la membrana lipídica, proporcionando un acceso óptimo a los sustratos, se requiere la asociación entre PIP3 y el dominio PH.

A su vez, la PKB activada fosforila una selección de sustratos, contribuyendo a la respuesta de supervivencia general. Aunque no podemos estar seguros de comprender todos los factores responsables de la mediación de la respuesta de supervivencia dependiente de la PKB, se cree que algunas acciones importantes son la fosforilación y

la inactivación del factor proapoptótico BAD y la caspasa 9, la fosforilación de factores de transcripción Forkhead, por ejemplo, FKHR, que conducen a su exclusión del núcleo, y la activación de la vía NfB mediante fosforilación de quinasas corriente arriba en la cascada.

Además de las acciones antiapoptóticas y en pro de la supervivencia de la vía PKB, la enzima también desempeña una función importante en la potenciación de la proliferación celular. De nuevo, es probable que esta acción esté mediada por otras diversas acciones, creyéndose que algunas de las cuales son la fosforilación y la inactivación del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina p21Cip/WAF1 y la fosforilación y la inactivación de mTOR, una quinasa que controla varios aspectos del tamaño celular, del crecimiento y de la traducción de proteínas.

La fosfatasa PTEN, que desfosforila e inactiva los polifosfatidilinositoles, es una proteína de supresión tumoral clave que normalmente actúa regulando la vía de supervivencia PI3K/PKB. La importancia de la vía PI3K/PKB en la tumorigénesis se puede evaluar a partir de la observación de que la PTEN es una de las dianas de mutación más comunes en los tumores humanos, habiéndose encontrado mutaciones en esta fosfatasa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para su uso como inhibidor de la proteína quinasa B, siendo el compuesto un compuesto de fórmula (I) :

o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde T es N o un grupo CR5;

J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8) N-C (O) , (R8) 2C-C (O) , N=N y (R7) C=C (R6) ; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi;

Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono α con respecto al grupo G;

G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4) , donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;

o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo 45 (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) ; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo 50 heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1;

R10

está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y

Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1; siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4) ; y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc.

2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde G es NR2R3. 20

3. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, donde E es un grupo:

donde G3 está seleccionado entre C, CH, CH2, N y NH; y G4 está seleccionado entre N y CH.

4. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, donde E está seleccionado entre los grupos expuestos en la Tabla 2 del presente documento.

5. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde T es N.

6. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1 a 4, donde T es CH.

7. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde J1-J2 está seleccionado entre N=CH, HC=N, HC=CH y NH-C (O) .

8. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde R2 y R3 están seleccionados, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4) . 40

9. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, donde NR2R3 es un grupo amino.

10. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el grupo arilo o heteroarilo R1 está sustituido con uno o más sustituyentes R10, donde R10 está seleccionado de un grupo R10c que consiste en:

halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4) -amino,

ciclopropilamino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi;

un grupo Ra3-Rb3;

Ra3

es un enlace, O, CO, OC (O) , NRc3C (O) , OC (NRc3) , C (O) O, C (O) NRc3, S, SO, SO2, NRc3, SO2NRc3 o NRc3SO2; Rb3 está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de 20 carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi; y

Rb3

está seleccionado además de entre un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, amino, mono-o di-alquil (C1-4) -amino, grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen de 3 a 7 miembros por anillo, de los cuales 0, 1 o 2 están seleccionados entre O, N y S, y los restantes son átomos de carbono, donde los grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano y metoxi, y donde uno o dos átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S o NRc3; siempre que Ra3 no sea un enlace cuando Rb3 sea hidrógeno; y Rc3 está seleccionado entre hidrógeno y alquilo (C1-4) .

11. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-cloro-bencilamida de ácido 4-amino-1 (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) piperidin-4-carboxílico o una sal del mismo.

12. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el compuesto es 35 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno proliferativo

13. Un compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, donde el compuesto es para su uso en el tratamiento o la prevención de tumores con deleciones o mutaciones de inactivación en la PTEN, o pérdida de expresión de la PTEN o reorganizaciones en el gen TCL-1 (linfocito T) ; o tumores que tienen anomalías 40 que conducen a una señal de vía de PKB regulada positivamente, donde las anomalías están seleccionadas entre la sobreexpresión de una o más subunidades PI3K, la sobreexpresión de una o más isoformas de PKB, o mutaciones en PI3K, PDK1 o PKB que conducen a un aumento de la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación positiva o sobreexpresión o activación por mutación de un receptor de un factor de crecimiento; o un carcinoma de vejiga, mama, colon, riñón, epidérmico, hígado, pulmón, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello 45 uterino, endometrio, tiroides, próstata, o piel, un tumor hematopoyético de génesis linfoide; un tumor hematopoyético de génesis mieloide; cáncer folicular de tiroides; un tumor de origen mesenquimático; un tumor del sistema nervioso central o periférico; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xenmoderoma pigmentosum; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi; o cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer escamoso y carcinomas de pulmón de células no pequeñas; o

cáncer de endometrio y glioma.

14. Una combinación que comprende:

(i) un compuesto de fórmula (I) :

o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos del mismo, donde T es N o un grupo CR5; J1-J2 representa un grupo seleccionado entre N=C (R6) , (R7) C=N, (R8) N-C (O) , (R8) 2C-C (O) , N=N y (R7) C=C (R6) ; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico monocíclico de 5 o 6 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico contiene hasta 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, donde E es no aromático y donde el grupo carbocíclico o heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10

; Q1 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno, o un par de átomos de carbono adyacentes puede estar reemplazado por CONRq o NRqCO, donde Rq es hidrógeno, alquilo (C1-4) o ciclopropilo, o Rq es una cadena alquileno (C1-4) enlazada a R1 o a otro átomo de carbono de Q1 para formar un resto cíclico; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador Q1 pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi; Q2 es un enlace o un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, donde uno de los átomos de carbono del grupo enlazador puede estar opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno o nitrógeno; y donde los átomos de carbono del grupo enlazador pueden portar opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi, siempre que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se encuentre situado en un átomo de carbono α con respecto al grupo G; G está seleccionado entre hidrógeno, NR2R3, OH y SH; R1 es hidrógeno, o un grupo arilo o heteroarilo, con la condición de que cuando R1 sea hidrógeno y G sea NR2R3, entonces Q2 es un enlace, donde R1 es un grupo arilo o heteroarilo, y R1 no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10; R2 y R3 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, hidrocarbilo (C1-4) y acilo (C1-4) , donde los grupos hidrocarbilo y acilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, hidroxi, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, metoxi y un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico;

o R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo cíclico seleccionado entre un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros por anillo y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o uno de R2 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos y uno o más átomos del grupo Q2, forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 miembros y que, opcionalmente, contiene un segundo miembro de anillo heteroatómico seleccionado entre O y N, y donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10;

o NR2R3, cuando está presente, y junto con un átomo de carbono del grupo enlazador Q2 al que está unido, forman un grupo ciano; y R4, R6 y R8 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R5 y R7 están seleccionados en cada caso, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo (C1-5) saturado, ciano y CF3; R9 es fenilo o bencilo, en cada caso, opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) ; un grupo Ra-Rb donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde el grupo heterocíclico no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10; y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, donde los grupos carbocíclicos o heterocíclicos no están sustituidos o están sustituidos con uno o más grupos sustituyentes R10 y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) pueden estar opcionalmente reemplazados por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1 o X1C (X2) X1;

R10

está seleccionado entre halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o dihidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo; un grupo Ra-Rb, donde Ra es un enlace, O, CO, X1C (X2) , C (X2) X1, X1C (X2) X1, S, SO, SO2, NRc, SO2NRc o NRcSO2; y Rb está seleccionado entre hidrógeno, grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo (C1-8) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono-o di-hidrocarbilamino (C1-4) , grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen de 3 a 12 miembros por anillo, y donde uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo (C1-8) se reemplazan opcionalmente por O, S, SO, SO2, NRc, X1C (X2) , C (X2) X1

o X1C (X2) X1; siempre que cuando el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede no estar sustituido o estar sustituido a su vez con uno o más grupos sustituyentes R10 adicionales, donde (i) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos que no están sustituidos a su vez; o (ii) dichos grupos sustituyentes R10 adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos, sino que están seleccionados de otro modo entre los grupos enumerados anteriormente en la definición de R10; y Rc está seleccionado entre hidrógeno e hidrocarbilo (C1-4) ; y X1 es O, S o NRC, y X2 es =O, =S o =NRc y

(ii) uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico.

15. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14, donde el uno o más compuestos distintos para el tratamiento de un determinado estado patológico son para el tratamiento de una enfermedad neoplásica tal como un cáncer.

16. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 14 o 15, donde el uno o más compuestos distintos o tratamientos no quimioterapéuticos están seleccionados entre:

- Inhibidores de topoisomerasa I -Antimetabolitos -Agentes de reconocimiento de la tubulina -Inhibidores del aglutinante de ADN y topo II -Agentes de alquilación -Anticuerpos monoclonales -Antihormonas -Inhibidores de la transducción de señales -Inhibidores de proteasomas -Metiltransferasas de ADN -Citocinas y retinoides

17. Una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 o 16, donde el compuesto de fórmula

(I) y uno o más compuestos distintos:

(i) se administran simultáneamente;

(ii) se administran secuencialmente;

(iii) se formulan conjuntamente en una forma de dosificación; o (iv) se formulan por separado y se presentan conjuntamente en forma de un kit, opcionalmente, con instrucciones para su uso.