Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa.

Un compuesto que tiene la fórmula (Ia)

en la que:

L1 es -NH-C(O)-,

-NH-, o un enlace directo;

Q1 es un enlace directo;

G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina;

en el que G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionanindependientemente del grupo que consiste en:

a) -halo;

b) -ciano;

c) -nitro;

d) -perhaloalquilo;

e) -R8;

f) -L2-R8;

g) -L2-Q2-R8; y

h) -Q2-L2-R8;

en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo;

Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno;

L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N(R9)-. -C(O)-, -CON(R9)-, -N(R9)C(O)-, -N(R9)CON(R19)-, -N(R9)C(O)O-, -OC(O)N(R9)- , -N(R9)SO2-, -SO2N(R9)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2, y -N(R9)SO2N(R10)-,en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, yalquilen-arilo;

R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

a) -H;

b) -alquilo;

c) -arilo;

d) -alquilen-arilo;

e) -K-alquilo;f) -K-arilo.

Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de 1-secretasa.

Declaración de solicitud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EEUU nº 60/661.349, presentada el 14 de marzo de 2005.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de benzazol útiles como inhibidores de 1-secretasa, la enzima de ruptura de la proteína percursora de amiloides de sitio 1 (BACE) .

Antecedentes La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depósito anómalo de 1-amiloides (A1) en el cerebro en forma de placas extracelulares y madejas neurofibrilares intracelulares. La tasa de acumulación de amiloides es una combinación de las tasas de formación, agregación y salida del cerebro de A1. En general se acepta que el constituyente principal de las placas amiloides es la proteína amiloide de 4 kD (1A4, también denominada A1, proteína-1 y 1AP) , que es un producto proteolítico de una proteína precursora de tamaño mucho mayor.

La proteína precursora de amiloides (APP) es una glicoproteína de 695-770 aminoácidos, expresada en las neuronas y células gliales en tejidos periféricos. La APP tiene una estructura similar a un receptor con un ectodominio grande, una región que abarca la membrana, y una cola citoplásmica corta. A1 es un péptido de 39-42 aminoácidos, constituye parte del ectodominio de APP, y se extiende parcialmente hasta el dominio transmembrana de APP.

Existen al menos dos mecanismos secretores que liberan la APP de la membrana y generan formas solubles truncadas de APP (sAPP) . Las proteasas que liberan APP y sus fragmentos de la membrana se denominan “secretasas”. La mayoría de las sAPP son liberadas por una a-secretasa putativa que produce la ruptura dentro de la proteína A1 para liberar sAPPa e impide la liberación de los A1 intactos. Una porción más pequeña de sAPP es liberada por una 1-secretasa que produce la ruptura cerca del NH2-terminal de APP y produce fragmentos COOHterminales (CTF) que contiene el dominio A1 completo.

Así, la actividad de la 1-secretasa o la enzima de ruptura de la proteína percursora de amiloides de sitio 1 (“BACE”) conduce a una ruptura anómala de APP, a la producción de A1, y a la acumulación de placas de 1-amiloides en el cerebro, que es característico de la enfermedad de Alzheimer. Además, se cree que el procesamiento de APP por la 1-secretasa es la etapa que determina la tasa de producción de A1. Por tanto, unos agentes terapéuticos que puedan inhibir a BACE podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 02/069965 describe derivados de benzimidazol útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibición de la actividad de BACE, evitando o reduciendo con ello la tasa de formación de A1 insoluble.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos de benzazol que inhiben la enzima de ruptura de la proteína precursora de amiloides de sitio 1 (BACE) , y que pueden ser útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades en las que está implicada BACE, tales como la enfermedad de Alzheimer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a estos compuestos y a composiciones para su uso en la prevención o el tratamiento de estas enfermedades en las que está implicada BACE.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (Ia) , tal como se muestra a continuación. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) .

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (Ia) . En una realización, la composición farmacéutica comprende un compuesto de fórmula (Ia) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptables, o sus mezclas. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) .

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para su uso en procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden administrar un compuesto de fórmula (Ia) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) a un sujeto que tiene un trastorno o una enfermedad o que está en riesgo de padecer un trastorno o una enfermedad, en los que el trastorno o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo suave, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés, angiopatía amiloide cerebral, demencia degenerativa, enfermedad de Alzheimer de tipo de cuerpos de Lewis difusos, o enfermedades amiloides centrales o periféricas.

Otras características de la presente invención se describirán a continuación en la presente.

Descripción detallada En un primer aspecto, la presente invención proporciona ciertos compuestos de benzazol sustituidos. Estos compuestos son útiles para la reducción de la actividad proteolítica de BACE, tal como se analizará con más detalle a continuación.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (Ia)

en la que: L1 es -NH-C (O) -, -NH-, o un enlace directo; Q1 es un enlace directo; G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina; y G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente

del grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R8; f) -L2-R8; g) -L2-Q2-R8; y h) -Q2-L2-R8; en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (R9) -. -C (O) -, -CON (R9) -, -N (R9) C (O) -, -N (R9) CON (R19) -, -

N (R9) C (O) O-, -OC (O) N (R9) - , -N (R9) SO2-, -SO2N (R9) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2, y -N (R9) SO2N (R10) -,

en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y

alquilen-arilo;

R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en:

a) -H;

b) -alquilo;

c) -arilo; d) -alquilen-arilo; e) -K-alquilo; f) -K-arilo; g) -K-alquilen-arilo; y h) -L3-G2-G3; en los que al menos uno de R1 a R4 es el grupo -L3-G2-G3, en el que L3 se selecciona del grupo que consiste en: a) -

CO2-; b) -C (O) NH-; y c) -NH;

en los que K se selecciona del grupo que consiste en: -C (O) -O-, -O-C (O) -, -C (O) -NH-NH-C (O) -, -SO2-, -SO2-NH-, -

NH-SO2-, y -C (O) -;

G2 es un enlace directo, o alquileno; y

G3 es imidazol o benzimidazol;

G3 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del

grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R16; f) -L4-R16; g) -L4-Q4-R16; y h) -Q4-L4-R16; en los que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo; Q4 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L4 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (R18) -, -C (O) -, -CON (R18) -, -N (R18) C (O) -, -N (R18) CON (R19) -,

-N (R18) C (O) O-, -OC (O) N (R18) -, -N (R18) SO2-, -SO2N (R18) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, y

N (R18) SO2N (R19) -; en los que R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

a) -hidrógeno; y

b) -alquilo; y

en los que el grupo o grupos arilo y/o alquilo en R1 a R19, L1 a L4, G1 a G3 pueden estar opcionalmente sustituidos 1-4

veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: a) -H; b) -halo; c) -hidroxilo;

d) -ciano; e) -carbamoílo; f) -carboxilo; g) -Z-alquilo;

h) -Z-arilo; i) -Z-alquilen-arilo; en los que Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (H) , -S-, SO2-, -CON (H) -, NHC (O) -, -NHCON (H) -,

-NHSO2-, -SO2N (H) -, -C (O) -O-, -NHSO2NH-, y -O-CO-,

o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables. 10 En otra realización del compuesto de fórmula (Ia) , G1 es isoquinolina.

En otra realización del compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (Ia)

en la que: L1 es -NH-C (O) -, -NH-, o un enlace directo;

Q1 es un enlace directo; G1 es fenilo, bifenilo, naftilo, indol, isoquinoílo, piridina, o pirimidina; en el que G1 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -halo;

b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo; e) -R8; f) -L2-R8;

g) -L2-Q2-R8; y h) -Q2-L2-R8; en los que R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; Q2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; L2 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (R9) -. -C (O) -, -CON (R9) -, -N (R9) C (O) -, -N (R9) CON (R19) -,

N (R9) C (O) O-, -OC (O) N (R9) - , -N (R9) SO2-, -SO2N (R9) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2, y -N (R9) SO2N (R10) -,

en los que R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -H;

b) -alquilo; c) -arilo; d) -alquilen-arilo; e) -K-alquilo; f) -K-arilo; g) -K-alquilen-arilo; y

h) -L3-G2-G3;

en los que al menos uno de R1 a R4 es el grupo -L3-G2-G3, en el que L3 se selecciona del grupo que consiste en:

a) -CO2-;

b) -C (O) NH-; y c) -NH; en los que K se selecciona del grupo que consiste en: -C (O) -O-, -O-C (O) -, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -SO2-, -SO2-NH-, -

NH-SO2-, y -C (O) -;

G2 es un enlace directo, o alquileno; y

G3 es imidazol o benzimidazol, en el que G3 está opcionalmente sustituido de 1 a 7 veces, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: a) -halo; b) -ciano; c) -nitro; d) -perhaloalquilo;

e) -R16;

f) -L4-R16;

g) -L4-Q4-R16; y

h) -Q4-L4-R16;

en los que R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo, -arilo, y -alquilen-arilo; Q4 se selecciona del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno;

L4 se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (R18) -, -C (O) -, -CON (R18) -, -N (R18) C (O) -, -N (R18) CON (R19) -, -N (R18) C (O) O-, -OC (O) N (R18) -, -N (R18) SO2-, -SO2N (R18) -, -C (O) -O-, -O-C (O) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, y N (R18) SO2N (R19) -;

en los que R18 y R19 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo, -arilo, y alquilen-arilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en:

a) -hidrógeno; y b) -alquilo; y

en los que el grupo o grupos arilo y/o alquilo en R1 a R19, L1 a L4, G1 a G3 pueden estar opcionalmente sustituidos 1-4 veces con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: a) -H; b) -halo; c) -hidroxilo; d) -ciano; e) -carbamoílo; f) -carboxilo; g) -Z-alquilo;

h) -Z-arilo; i) -Z-alquilen-arilo; en los que Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2-, -O-, -N (H) , -S-, SO2-, -CON (H) -, -NHC (O) -, -NHCON (H)

, -NHSO2-, -SO2N (H) -, -C (O) -O-, -NHSO2NH-, y -O-CO-,

o sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que L1 es -NH-C (O) -.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que G1 es isoquinolina. 4. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula

o su sal farmacéuticamente aceptable. 5. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula

o su sal farmacéuticamente aceptable. 6. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: (4-fenil-1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-isoquinolin-3-il-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il) amida del ácido 2-piridin-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico,

(1H-benzoimidazol-2-il) amida del ácido 2-naftalen-2-il-1H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (isoquinolin-3-ilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (isoquinolin-3-ilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (piridin-2-ilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il) amida del ácido 2- (piridin-2-ilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico,

[7- (1H-imidazol-2-ilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-clorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico,

[7- (1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-benzoimidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (1H-indol-2-carbonil) amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, [5- (1H-benzoimidazol-2-ilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-benzoilamino-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (naftalen-2-carbonil) amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (bifenil-4-carbonil) amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (1H-indol-2-carbonil) amino]-1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (3, 5-difluorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-fluorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, {4-[ (1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil) carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico,

{4-[ (1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil) carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[2- (4-fluorofenil) acetilamino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-fluoro-3-metoxibenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (3, 4-dimetoxibenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, {4-[ (1H-benzoimidazol-2-ilmetil) carbamoil]-1H-benzoimidazol-2-il}amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-trifluorometilbenzoilamino) -1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-fenoxibenzoilamino) -1H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-terc-butilbenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-nitrobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-metoxibenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (4-isopropilbenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (3-fluorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (2-fluorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, [7- (1H-imidazol-2-ilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido 6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (3-clorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2- (2-clorobenzoilamino) -3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (1-metil-1H-indol-2-carbonil) amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, [4- (5-fenil-1H-imidazol-2-ilcarbamoil) -1H-benzoimidazol-2-il]amida del ácido isoquinolin-3-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (5-metil-1H-indol-2-carbonil) amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (6-fenoxipiridin-2-carbonil) amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico, (1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (1-bencil-1H-indol-2-carbonil) amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,

(1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-[ (1-propil-1H-indol-2-carbonil) amino]-3H-benzoimidazol-4-carboxílico,

(1H-imidazol-2-il) amida del ácido 2-