Un compuesto seleccionado entre:

5-(4-clorofenil)-2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-trifluorometilfenil)pirimidina;

4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-5 il)pirimidin-5-il]benzonitrilo;

5-(4-fluorofenil)-2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-trifluorometoxilfenil)pirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-(4-metoxilfenil)pirimidina;

4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]benzonitrilo;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-6-il]fenil}acetonitrilo;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}acetamida;

1-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}etanona;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-piridin-3-ilpirimidina;

2-(4-isopropilpiperacin-1-il)-5-piridin-4-ilpirimidina;

{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina;

3-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]-N,N-dimetilbenzamida;

4-{4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}morfolina;

N-{4-[2-(4-isopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}isobutiramida;

4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencilamina; y

N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas.

Antagonistas del receptor histamina H3.

Campo de esta invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a los compuestos para uso en procedimientos de tratamiento que usan estos compuestos o composiciones. Los presentes compuestos muestran una alta y selectiva afinidad de unión para el receptor histamina H3, que indica la actividad antagonística, agonística inversa o agonística del receptor histamina H3. Como un resultado de ello, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor histamina H3.

Antecedentes de la presente invención La existencia del receptor histamina H3 se conoce desde hace varios años y el receptor es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente, se ha clonado el receptor histamina H3 humano. El receptor histamina H3 es un autoreceptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, la piel y en órganos tal como el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Recientes evidencias sugieren que el receptor histamina H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor histamina H3 regula la liberación de histamina e igualmente de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. En consecuencia, sería de esperar que un antagonista o agonista inverso del receptor histamina H3 incrementara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor histamina H3, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y a una inhibición de la liberación de histamina e igualmente de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor histamina H3 podrían ser un mediador importante de la actividad neuronal. De acuerdo con ello, el receptor histamina H3 es una diana importante para nuevos productos terapéuticos.

En vista del interés de la técnica en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor histamina H3, sería una contribución deseable soñada por la técnica la de nuevos compuestos que interactúen con el receptor histamina H3. Diversas publicaciones divulgan la preparación y uso de agonistas y antagonistas del receptor histamina H3. La mayoría de estos son derivados de imidazol. Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos libres de imidazol del receptor histamina H3 (véase, por ejemplo, Linney y otros, J. Med. Chem., vol. 43, págs. 2362-2370, (2000) ; Patente de EE.UU. 6.316.475; Patentes WO 01/86534 y WO 01/74610) .

El documento WO 00/6657B reivindica ciertas 3-ó 4- (imidazol-2-il) piridinas que han sido substituidas en la posición 4 del anillo imidazol. Se menciona que los mamíferos que tienen una enfermedad o estado mediado por NPY pueden ser tratados con dicho compuesto.

La solicitud previa de los presente solicitantes, Patente WO 2003/066604 (referencia interna de los presente solicitantes: 6447) , reivindica ciertas piperacinas que han sido substituidas en las posiciones 1 y 4.

La solicitud previa de los presente solicitantes, Patente WO 2005/009976 A1 (referencia interna de los presente solicitantes: 6739) , reivindica ciertas 3- (4-isopropilpiperacin-1-il) -8-fenilpiracinas que han sido substituidas en la posición para del anillo fenilo. En la memoria descriptiva, no se dan datos farmacológicos para los compuestos preparados.

La Patente WO 2005/1028438 reivindica ciertas piperinas que han sido substituidas en la posición 1 y 4.

Lumma y otros (Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 21, pág. 6, (1978) ) divulgan piperacinilpiracinas con actividad serotoninmimética central.

Rival y otros (Journal of Medicinal Chemistr y , vol. 41, págs. 311-317, (1998) ) han divulgado antagonistas 5-HT3 obtenidos de agonistas muscarínicos M1 de tipo aminopiridacina.

El objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos algunas de las desventajas de la técnica anterior. Por ello, no todos los objetos mencionados más adelante pueden ser completamente superados o mejorados. Más adelante, se mencionan otros objetos de esta invención.

Definiciones

El término “solvato” tal como se usa en la presente invención, es un complejo de estequiometria definida formado por un soluto (en este caso, un compuesto de acuerdo con la presente invención) y un disolvente. Los disolventes son los comúnmente usados en la técnica farmacéutica, a modo de ejemplo, agua, etanol, ácido acético, y similares. El término “hidrato” se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua.

El término “tratamiento” tal como se usa en la presente invención, significa el control y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o estado. El término está destinado a incluir el retardo de la progresión de la enfermedad, trastorno o estado, la mitigación o alivio de síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastornos o estado. Preferiblemente, el paciente a tratar es un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos “enfermedad”, “estado” y “trastornos” tal como se usan en la presente invención, se usan de manera intercambiable para especificar un estado de un paciente que no es el estado psicológico normal del hombre.

El término “aceptable farmacéuticamente” tal como se usa en la presente invención, significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no causan episodios adversos en pacientes, etc.

El término “cantidad eficaz” tal como se usa en la presente invención, significa una dosificación que es suficiente con el fin de que el tratamiento del paciente sea eficaz en comparación con el no tratamiento.

El término “cantidad eficaz terapéuticamente” de un compuesto tal como se usa en la presente invención, significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para realizar esto es la definida como “cantidad eficaz terapéuticamente”. Las cantidades eficaces para cada fin dependerán de la severidad de la enfermedad o daño, así como del peso y estado general del sujeto. Se da por entendido que la determinación de una dosificación apropiada puede lograrse usando experimentación de rutina, mediante la construcción de una matriz de valores y ensayo de diferentes puntos en la matriz, lo cual está totalmente dentro de las habilidades ordinarias de un médico o veterinario entrenado.

En los ejemplos dados más adelante, los términos siguientes están destinados a tener los significados generales siguientes: d es dia (s) , g es gramo (s) , h es hora (s) , Hz es Hertzio, kD es kiloDalton (s) , L es litro (s) , M es molar, mbar es milibar, mg es miligramo (s) , min es minuto (s) , ml es mililitro (s) , mM es milimolar, mmol es milimol (es) , N es normal, ppm es partes por millón, kPa es kilopascales, APCI es ionización química a presión atmosférica, ESI es ionización por electropulverización, i.v. es intravenoso, m/z es relación de masa a carga, p.fus./P.fus. es punto de fusión, MS es espectrometría de masa, HPLC es cromatografía líquida de alta presión, RP es fase inversa, HPLC-MS es cromatografía líquida de alta presión-espectrometría de masa, RMN es espectroscopía de resonancia magnética nuclear, p.o. es por boca, Rf es movilidad de TLC relativa, t.a. es temperatura ambiente, s.c. es subcutáneo, TLC cromatografía de capa fina, tr es tiempo de retención, BOP es hexafluorofosfato de (1benzotriazoliloxi) tris (dimetilamino) fosfonio, CDI es carbonildiimidazol, DCM es diclorometano, CH2Cl2es cloruro de metileno, DIBAL-H es hidruro de diisobutil aluminio, DBU es 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DEAD es azodicarboxilato de dietilo, DIC es 1, 3-diisopropilcarbodiimida, DIPEA es N, N-diisopropiletilamina, DMA es N, Ndimetilacetamida, DMF es N, N-dimetilformamida, DMPU es N, N'-dimetilpropilenourea, 1, 3-dimetil-2ºxohexahidropirimidina, DMSO es dimetil sulfóxido, EDAC es clorhidrato de 1-etil-3- (3dimetilaminopropil) carbodiimida,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre: 5- (4-clorofenil) -2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-trifluorometilfenil) pirimidina; 4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]benzonitrilo; 5- (4-fluorofenil) -2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-trifluorometoxilfenil) pirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5- (4-metoxilfenil) pirimidina; 4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]benzonitrilo; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida; {4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-6-il]fenil}acetonitrilo; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}acetamida; 1-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}etanona; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5-piridin-3-ilpirimidina; 2- (4-isopropilpiperacin-1-il) -5-piridin-4-ilpirimidina; {4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]fenil}dimetilamina; 3-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]-N, N-dimetilbenzamida; 4-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}morfolina; N-{4-[2- (4-isopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}isobutiramida; 4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencilamina; y N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida;

o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de las mismas.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida o una sal o solvato aceptable farmacéuticamente de la misma.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto es una sal diclorhidrato de N-{4-[2- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) pirimidin-5-il]bencil}acetamida.

4. Una combinación de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una o más substancias activas adicionales.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, y un vehículo, diluyente, adyuvante o excipiente aceptable farmacéuticamente.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha composición comprende desde aproximadamente 0, 05 mg hasta aproximadamente 1000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0, 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, y especialmente preferido desde aproximadamente 0, 5 mg hasta aproximadamente 200 mg del compuesto.

7. Un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una combinación tal como se define en la reivindicación 4, o una composición tal como se define en la reivindicación 5 ó 6 para uso en terapia.

8. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 7, para uso en la reducción de peso, la supresión del apetito o para la inducción a la saciedad, el tratamiento de trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, trastornos de la alimentación, tolerancia a la glucosa descompensada (IGT) , diabetes tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, anorexia, enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención, para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la IGT a la diabetes tipo 2, o

para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina.

9. Uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, una combinación tal como se define en la reivindicación 4, o una composición tal como se define en la reivindicación 5 ó 6, en la fabrica5 ción de un medicamente para la reducción de peso, la supresión del apetito o para la inducción a la saciedad, el tratamiento de trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en sobrepeso, obesidad, trastornos de la alimentación, tolerancia a la glucosa descompensada (IGT) , diabetes tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, anorexia, enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastornos de déficit de atención, para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la IGT a la diabetes tipo 2, o para uso en el retardo o prevención de la progresión desde la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina.