Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)**en la que X1 es arilo o heteroarilo,

cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, 10 cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi 20 C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 25 entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C4-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno 30 o más halógenos; o - dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m en el que m es 1, 2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos nuevos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR), en particular el subtipo PPARδ.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La arteriopatía coronaria (CAD) es la causa principal de muerte en pacientes diabéticos de Tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que están incluidos en la categoría del “querido cuarteto” de alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad).

Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidinodionas antidiabéticas presentan, por separado, actividades reductoras de triglicéridos moderadamente eficaces, aunque no son suficientemente eficaces ni potentes como para ser una terapia individual de elección para la dislipidemia observada con frecuencia en pacientes diabéticos de Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidinodionas también disminuyen pacientemente los niveles de glucosa circulantes de seres humanos y modelos animales diabéticos de Tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinodionas y fibratos ejercen su acción mediante la activación de distintos factores de transcripción de la familia de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR), dando como resultado un aumento y reducción de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas, respectivamente, ambas piezas clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por un lado, son activadores de PPARα, actuando principalmente en el hígado. Las tiazolidinodionas, por otro lado, son ligandos de alta afinidad para PPARγ actuando principalmente en el tejido adiposo.

El tejido adiposo desempeña un papel principal en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del equilibrio de energía en vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de abundancia nutricional y los liberan en forma de ácidos grasos libres en tiempos de escasez nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Muchas pruebas indican el papel central de la activación de PPARγ en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Durante la diferenciación de adipocitos se inducen varias proteínas muy especializadas, estando la mayoría de ellas implicadas en el almacenamiento y metabolismo de los lípidos. Aún no se ha esclarecido la conexión exacta de la activación de PPARγ con cambios en el metabolismo de la glucosa, más particularmente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo. Una conexión posible es por medio de los ácidos grasos libres de modo que la activación de PPARγ induce a la Lipoproteína Lipasa (LPL), Proteína de Transporte de Ácidos Grasos (FATP) y Acil-CoA Sintetasa (ACS) en tejido adiposo pero no en tejido muscular. Esto, a su vez, reduce drásticamente la concentración de ácidos grasos libres en plasma y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con velocidades metabólicas altas finalmente cambian de oxidación de ácidos grasos a oxidación de glucosa con una reducción de la resistencia a la insulina como consecuencia.

El PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARα en la expresión de genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos se sitúa en la base del fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica, principalmente limitada al hígado y al riñón y que puede conducir a una hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en el ser humano. Además de su papel en la proliferación de peroxisomas en roedores, el PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en una regulación transcripcional mediada por PPARα de las principales apolipoproteínas de HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de fibratos y ácidos grasos también implica a PPARα y se puede resumir de la siguiente manera: (I) un aumento de la lipolisis y eliminación de partículas residuales, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación celular de ácidos grasos y su posterior conversión en derivados de acil-CoA por la inducción de proteína de unión a ácidos grasos y acil-CoA sintasa,

(III) una inducción de las rutas de β-oxidación de ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y, finalmente, (V) una disminución en producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el aumento del catabolismo de partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.

Inicialmente se notificó que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger y col., j. Biol. Chem. 1999, Vol 274, págs. 6718-6725). Más tarde se ha demostrado que la activación de PPARδ conduce a un aumento de los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, un agonista de PPARδ, cuando se dosificó a monos rhesus obesos de edad media resistentes a la insulina provocó un aumento dependiente de la dosis drástico en el colesterol HDL en suero, mientras que disminuyeron los niveles de LDL pequeñas densas, de triglicéridos en ayunas y de insulina en ayunas (Oliver y col. PNAS 2001, 98, 5306-5311). El mismo documento mostró también que la activación de PPARδ aumentaba el casete de unión a ATP A1 del transportador de colesterol inverso e inducía la salida de colesterol específica de apolipoproteína A1. La implicación de PPARδ en la oxidación de ácidos grasos en los músculos se confirmó adicionalmente en ratones knockout para PPARα. Muoio y col. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) mostraron que los niveles altos de PPARδ en músculo esquelético pueden compensar el déficit de PPARα.

Recientemente, dos modelos de ratones transgénicos diferentes que sobreexpresaban PPARδ en tejido adiposo (Cell 2003, 113,159-170) o en tejido muscular (FASEB J. publicado en la red el 2 de octubre de 2003, doi: 10.1096 / fj.03-0269fje) han mostrado regulación positiva tanto de genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) como de proteínas (UCP-2) responsables del desacoplamiento de la captación y metabolismo de los lípidos y la energía. Los dos tipos de ratones tenían reducido el tejido adiposo y estaban protegidos frente al aumento de peso corporal inducido por una dieta de alto contenido de grasa. Además, el tratamiento farmacológico tanto de ratones con resistencia a la insulina inducida por una dieta de alto contenido de grasa como de ratones diabéticos ob/ob con el potente agonista de PPARδ GW501516 mostró disminución de insulina y de glucosa en plasma y mayor sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924-15929). Se demostró, tanto in vivo como in vitro, un mayor consumo de oxígeno in vivo que sugería un cambio de combustible de glucosa a FFA, así como oxidación de FFA en músculo. Fueron de apoyo para la hipótesis de que el músculo esquelético era el principal órgano diana, dos publicaciones sobre el tratamiento in vitro de células musculares C2C12 con GW501516 que muestra regulación de genes implicados con la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑), la utilización preferente de lípidos (PDK4↑), el gasto de energía (UCP1↑, -2↑, -3↑) y la salida de lípidos (ABCA1/G1↑) (BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 24772493). Los mecanismos directos y un mecanismo indirecto demostrado recientemente empujaron a los autores a sugerir que “PPARδ y sus ligandos pueden servir como dianas terapéuticas para atenuar la inflamación y disminuir la progresión de la ateroesclerosis” (Science 2003, 302, 453-457).

Estas observaciones en conjunto sugieren que la activación de PPARδ es útil en el tratamiento...

1. Un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio,

10 cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y

X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más 15 sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi

20 C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi; y

Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 25 entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C4-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

30 o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e

Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m en el que m es 1, 2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

X2 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio, cicloalquiltio C3-6, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfoniloxi C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, alquilamido C1-6, arilamido, alquilaminocarbonilo C1-6, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6 o cicloalquilamino C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y

Ar1 es arileno o heteroarileno; y Ar2 es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e

Y1 es O o S; e Y2 es O o S; y Z1 es -(CH2)n-en el que n es 0, 1 ó 2; y Z2 es -(CH2)m-en el que m es 1,2 ó 3; y R es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno o hidroxi.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que X1 es arilo opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno o hidroxi.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que X1 es heteroarilo

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que X1 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-5, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que X1 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que X1 es tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales

está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno o hidroxi.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno o hidroxi.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más de halógeno o hidroxi.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23 en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-5 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que X2 es piridilo, tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X2 es piridilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6 o alquilsulfoniloxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que X2 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X2 es tiazolilo o pirrolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenileno.

32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en el que Ar1 es piridileno.

33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio C1-6, ariltio o cicloalquiltio C3-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno

o más halógenos.

• dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, en el que Ar2 es fenileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están situados en posiciones adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un ciclo de carbono de cinco miembros.

35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33 ó 34 en el que Ar2 es fenileno que

está opcionalmente sustituido con metilo.

36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, en el que Ar2 es indanileno.

37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en el que Y1 es O.

39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y2 es O.

40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 0.

41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1.

42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R es hidrógeno o alquilo C1-6.

43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 42 en el que R es hidrógeno.

44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es Ácido {4-[3-(4-cloro-feniletinil)-5-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido [4-(3,5-bis-piridin-2-iletinil-fenilsulfanil)-2-metil-fenoxi]-acético; Ácido {4-[3,5-bis-(3-metoxi-feniletinil)-fenilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-43 que es Ácido [4-[3,5-bis-[(tiazol-2-il)etinil]fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido [4-[3,5-bis-(3,4-dimetoxifeniletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[2,6-bis-[(4-clorofenil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[2,6-bis[(2-piridil)etinil]piridin-4-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [2-metil-4-[2-(2-piridiletinil)-6-[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-4ilsulfanil]fenoxi]acético; Ácido [4-[3,5-bis-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [2-metil-4-[2,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridil-4-sulfanil]fenoxi]acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-cloro-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {4-[2,6-bis-(2-hidroximetil-feniletinil)-piridin-4-ilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido [4-[3,5-bis-[(4-trifluorometilfenil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,5-bis[(2-tienil)etinil]benciloxi]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[4,6-bis[(4-trifluorometilfenil)etinil]piridin-2-ilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético; Ácido {4-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetoxi]-2-metil-fenoxi}-acético; Ácido {7-[2,6-bis-(4-trifluorometil-feniletinil)-piridin-4-ilmetilsulfanil]-indan-4-iloxi}-acético; Ácido {4-[3,5-bis-(4-cloro-feniletinil)-benciloxi]-2-metil-fenoxi}-acético; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico

o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

46. Una combinación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 y una o más sustancias adicionales farmacológicamente activas.

47. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, al menos un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 46 junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

48. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 47 en una forma de dosificación unitaria, que comprende de 0,05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y de forma especialmente preferida de 0,5 mg a 200 mg al día de compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45.

49. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 47 o la reivindicación 48 para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

50. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-45, una combinación como se ha definido en la reivindicación 46, o una composición como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, para su uso como un medicamento.

51. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 50 para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR).

52. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 50 para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo el síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.

53. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 51 o la reivindicación 52, en la que la cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 está en el intervalo de 0,05 mg a 1000 mg, preferiblemente de 0,1 a 500 mg y de forma especialmente preferida de 0,5 mg a 200 mg al día.

54. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 145 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferadores de Peroxisomas (PPAR).

55. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-45 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X incluyendo el síndrome metabólico, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad; enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e hipercolesterolemia.