Un compuesto de fórmula (III) **Fórmula** en la que R1 es arilo,

aril alquilo C1-8, hetarilo o hetaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de R6 independientemente; R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-8, trihalometilo, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR6 alquilo C1-6, hetarilo o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8; R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9; R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9; R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo ariloxicarbonilo, aril alquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; R10 y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención gira en torno al uso de amidas sustituidas y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de acuerdo con la invención para tratar trastornos en los que es deseable modular la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1).

La presente invención se refiere también a nuevas amidas sustituidas, a su uso en terapia, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los mencionados compuestos en la fabricación de medicamentos. Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1) y consecuentemente son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que es beneficiosa tal modulación, tales como el síndrome metabólico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El síndrome metabólico es un problema de salud general importante. Se estima que en los EE.UU, su presencia en la población activa es actualmente de aproximadamente 25% y continúa creciendo tanto en los EE.UU. como en el mundo. El síndrome metabólico se caracteriza por una combinación de resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad e hipertensión que conduce a una morbilidad y mortalidad acrecentadas por enfermedades cardiovasculares. Las personas con síndrome metabólico tienen un riesgo mayor de desarrollar la diabetes de frank de tipo 2, cuya presencia es igualmente creciente.

En la diabetes de tipo 2, es muy frecuente la presencia de obesidad y dislipidemia y en torno al 70% de las personas con diabetes de tipo 2 tienen hipertensión, lo que conduce a una morbilidad y mortalidad acrecentadas por enfermedades cardiovasculares.

En el ámbito médico se sabe desde hace tiempo que los glucocorticoides son capaces de inducir la totalidad de los rasgos cardinales del síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2.

La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11βHSD1) cataliza la generación local de glucoesteroide activo en varios tejidos y órganos, incluidos predominantemente el hígado y el tejido adiposo, pero también, por ejemplo, el músculo esquelético, hueso, páncreas, endotelio, tejido ocular y ciertas partes del sistema nervioso central. Así, la (11βHSD1) actúa como regulador local de acciones de glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa (Tannin y otros, J. Biol. Chem., 266, 16653 (1991); Bujalska y otros, Endocrinology, 140, 3188 (1999); Whorwood y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 86, 2296 (2001); Cooper y otros, Bone, 27, 375 (2000); Davani y otros, J. Biol.. Chem., 275, 34841 (2000); Brem y otros, Hypertensión. 31, 459 (1998); Rauz y otros, Invest. Ophtalmo/Vis.Sci., 42, 2037 (2001); Moisan y otros, Endocrinology, 127, 1450 (1990)).

El papel de la 11βHSD1 en el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2 está soportado por varias líneas de evidencia. En los seres humanos, el tratamiento con la carbenoxolona, inhibidor no específico de 11βHSD1, mejora la sensibilidad a la insullna en voluntarios sanos y personas con diabetes de tipo 2. Análogamente, ratones noqueados con 11βHSD1 son resistentes a la resistencia a la insulina inducida por obesidad y tensión. Además, los ratones noqueados presentan un perfil lipídico antiaterogénico de nivel rebajado de triglicéridos de VLDL y nivel incrementado de colesterol HDL. Inversamente, los ratones que sobreexpresan 11βHSD1 en adipocitos desarrollan resistencia a la insulina, hiperlipidemia y obesidad visceral, un fenoptipo que se asemeja al síndrome metabólico de seres humanos (Andreas y otros, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker y otros, J. Clin. Endocrino/.Metab., 80 , 3155 (1995); Morton y otros, J. Biol.. Chem., 276, 41293 (2001); Kotelevtsev y otros, Proc. Natl, Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki y otros, Science, 294, 2166 (2001).

Los aspectos más mecanicistas de la modulación por 11βHSD1 y con ella la modulación de niveles intracelulares de glucocorticoide activo se han investigado en varios modelos de roedores y diferentes sistemas celulares. La 11βHSD1 promueve los rasgos del síndrome metabólico aumentando la expresión hepática de las enzimas limitativas de la velocidad en la gluconeogénesis, a saber, fosfoenolpiuvatocarboxiquinasa y glucosa-6-fosfatasa, promoviendo la diferenciación de preadipocitos en adipocitos facilitando así la obesidad, estimulando directa

o indirectamente la secreción de VLDL hepático, rebajando la captación de LDL hepático y aumentando la contractilidad vascular (Kotelevtsev y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14924 (1997); Morton y otros, J. Biol. Chem., 276, 41293 (2001); Bujalska y otros, Endocrinology, 140, 3188 (1999); Souness y otros, Steroids, 67, 195 (2002), Brindley y Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991).

Los documentos WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 y WO 01/90094 describen varias tiazolsulfonamidas como inhibidores de la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 y afirman además que los mencionados compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognoscitivos, trastornos inmunes y depresión.

Los inventores han encontrado ahora amidas sustituidas que modulan la actividad de 11βHSD1 conduciendo a concentraciones intracelulares alteradas de glucocorticoide activo. Más específicamente, los presentes compuestos inhiben la actividad de 11βHSD1 conduciendo a concentraciones más bajas de glucocorticoide activo. Así, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos en los que es deseable un nivel más bajo de glucocorticoide intracelular activo, tales como, por ejemplo, el síndrome metabólico, la diabetes de tipo 2, tolerancia de la glucosa alterada (IGT), glucosa en ayunas alterada (IFG), dislipidemia, obesidad, hipertensión, complicaciones diabéticas tardías, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, ateroesclerosis, miopatía, pérdida muscular, osteoporosis, trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos y efectos adversos del tratamiento o terapia con agonistas de receptores de glucocorticoides.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos, composiciones farmacéuticas y el uso de compuestos que modulan la actividad de 11βHSD1.

DEFINICIONES

En las fórmulas estructurales siguientes y a lo largo de la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado que se indica:

El témino “halo” incluye flúor, cloro bromo y yodo.

El término “trihalometilo” incluye trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo y triyodometilo.

El término “trihalometoxi” incluye trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi y triyodometoxi.

El término “alquilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C1-8 saturado de cadena lineal y de metileno, y grupos de hidrocarburo C3-8 saturado ramificados que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, metilo (Me), etilo (Et), propilo (Pr), butilo (Bu), pentilo, hexilo, isopropilo (i-Pr), isobutilo (i-Bu), t-butilo (t-Bu). s-butilo (s-Bu), isopentilo, neopentilo y similares.

El término “alquenilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C2-6 insaturado de cadena lineal y grupos de hidrocarburo alifático C3-6 insaturado de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, etileno, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, metilpropenilo, metilbutenilo y similares.

El término “alquinilo” incluye grupos de hidrocarburo alifático C2-6 insaturado de cadena lineal y grupos de hidrocarburo alifático C4-6 insaturado de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, esta definición debe incluir, no exclusivamente, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilbutinilo y similares.

El término “sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado” representa, pero no exclusivamente, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroquinoxalinilo, indolinilo, 1,6-aza-biciclo[3.2.1]octano,...

1. Un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es arilo, aril alquilo C1-8, hetarilo o hetaril alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más de R6 independientemente; R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10

10 alquilo C1-8, trihalometilo, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR6 alquilo C1-6, hetarilo o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7; R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;

15 R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquil C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8; o R3 y R4 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo bicíclico/con puente saturado o parcialmente saturado que contiene de 7 a 12 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6 o hetaril alquiloxi C1-6, estando los grupos alquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;

25 R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;

R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, 30 alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo

ariloxicarbonilo, aril alquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;

R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;

R10

y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o

R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;

o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica o cualesquiera formas tautómeras.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es arilo o hetarilo opcionalmente sustituido independientemente con uno o varios R6;

R2 es halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, aril alquilo C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, aril alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, aril alquil C1-6 NR5 alquilo C1-6, hetarilo o hetarialquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R7;

R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8;

R4 es cicloalquilo C6-10, hetcicloalquilo C6-10, cicloalquilo C6-10 alquilo C1-6 o hetcicloalquil C6-10 alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o más de R8;

R5 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, hetcicloalquil C3-10 alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, hetarilo, cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos, independientemente, con uno o varios de R9;

R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, trihalometoxi, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo, arilalquiloxi C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;

R8 y R9 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, NR10R11, alquiloxi C1-6, ariloxi, aril alquiloxi C1-6, hetariloxi, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi;

R10

y R11 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, hetcicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, alquil C1-6 carboxi alquilo C1-6, o

R10 y R11 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un sistema de anillo cíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 4 a 10 átomos de carbono y de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, estando el sistema de anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de alquilo C1-8, arilo, hetarilo, aril alquilo C1-6, hetaril alquilo C1-6, hidroxi, oxo, ciano, alquiloxi C1-6, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquiloxi C1-6 alquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, hetaril alquil C1-6 carbonilo, alquil C1-6 carboxi, arilcarboxi o aril alquil C1-6 carboxi; o

o una sal del mismo con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicaión 1 o 2, en el que R1 es arilo, aril alquilo C1-6 o hetarilo opcionalmente sustituido con uno o varios de R6.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10 alquilo C1-6, trihalometilo, aril alquilo C1-6 o hetaril alquilo C1-6, estando los grupos alquilo, cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o varios R7.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o varios de R8.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es cicloalquilo C6-10 o hetcicloalquilo C6-10, estando los grupos cicloalquilo y hetcicloalquilo opcionalmente sustituidos independientemente con uno o varios de R8.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R6 y R7 son independientemente hidrógeno, hidroxi, oxo, halo, ciano, alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, trihalometilo, NR10R11, aril alquiloxi C1-6, hetaril alquiloxi C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, hetarilcarbonilo, aril alquil C1-6 carbonilo, alquiloxi C1-6 carbonilo, ariloxicarbonilo o aril alquiloxi C1-6 carbonilo.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R8 y R9 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxi, oxo, alquiloxi C1-6 o aril alquiloxi C1-6.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R10 y R11 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-8

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que es ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico, o una sal de la misma con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaiones 1-9 seleccionado entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; [1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; 1-[1-(4-cloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona; [1-(3,5-dicloro-fenil)-5-propil-1H-pirazol-4-il]-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il)-metanona;

o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 seleccionado entre el grupo constituido por: ciclohexilmetilamida del ácido 1-(fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(4-cloro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-metil-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexil-metilamida del ácido 1-(4-amino-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5-metil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclohexilmetilamida del ácido 1-(2-piridil)-5-propil-1H-pirazol-4-carboxílico;

o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluida una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautómeras.

13. Una combinación que comprende un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y una o varias sustancias activas más.

14. La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en la que las sustancias activas adicionales se seleccionan entre agonistas de CART (transcripto regulado de cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melano-cortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de cortitropina), antagonistas de CRF BP (proteína de unión al factor de liberación de cortitropina), agonistas de urocortina, agonistas de β3, agonistas de MSH (hormona de estimulación de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona de crecimiento, compuestos que liberan hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina), moduladores de UCP 2

o 3 (proteína desacoplante 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor de peroximasa activado por proliferante), moduladores de RXR (receptor de retinoide X), agonistas de TR β, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con agoutis), inhibidores de histamina H3, antagonistas opioides (tales como naltrexona), exendina-4, GLP-1 y factor neurotrópico ciliar.

15. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación de acuerdo con la reivindicación 13 o la reivindicación 14, junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 que es para administración oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 o 16 en forma de monodosis, que comprende de 0,05 mg a 2000 mg/día, de 0,1 mg a 1000 mg o de 0,5 mg a 500 mg/día del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

18. Un compuesto según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una combinación según se define en una cualquiera de las reivindicaiones 15 a 17 para uso como medicamento.

19. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la proxilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos y enfermedades en las que es beneficiosa una modulación o una inhibición de la actividad de 11βHSD1.

20. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de cualesquiera afecciones, trastornos o enfermedades que están influidas por los niveles de glucocorticoide intracelular.

21. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de afecciones, trastornos o enfermedades seleccionadas entre el grupo constituido por síndrome metabólico, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión y obesidad.

22. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de la diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada IGT), tolerancia a la glucosa en ayunas alterada (IFG).

23. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en la demora o prevención de la progresión de la IGT a la diabetes de tipo 2.

24. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para

5 uso en la demora o la prevención de la progresión del síndrome metabólico a la diabetes de tipo 2.

25. El compuesto, la combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 18 para

uso en la demora, la prevención y/o la profilaxis de efectos adversos del tratamiento o terapia 10 con agonista de receptor de glucocorticoide.

26. Uso de un compuesto según se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una combinación según se ha definido en la reivindicación 13 o 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la profilaxis de una afección, trastorno o

15 enfermedad según se define en cualquiera de las reivindicaiones 19 a 25.

27. Un procedimiento para preparar un compuesto según se ha definido en la reivindicación 1, procedimiento que comprende:

**(Ver fórmula)**

hacer reaccionar 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum) (I) con un cloruro de ácido (II), en el que R2 es lo definido en la reivindicación 1, en una mezcla disolvente de piridina y DCM, obteniéndose un ácido de Meldrum acilado (III) en el que R2 es lo definido en la 25 reivindicación 1, aminolizar el ácido de Meldrum acilado con una amina sustituida (IV), en la que R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, en un disolvente tal como benceno, tolueno,

dioxano, a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo, obteniéndose una betacetoamida (V) en la que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1; tratar la betacetoamida (V) con el ortoformiato (VI) en un disolvente tal como anhídrido del ácido acético a una temperatura en el intervalo de 50ºC a la de reflujo, obteniéndose el enol éter (VII), en el que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1; condensar el enol éter (VII), en el que R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, con la hidrazida (VIII), en la que R1 es lo definido en la reivindicación 1, obteniéndose el pirazol (IX), en el que R1, R2, R3 y R4 son lo definido en la reivindicación 1, en un disolvente tal como EtOH, i-PrOH, t-BuOH.