3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)piridacina y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de la misma.

3. (1, 3-benzodioxol-5-il) -6- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) -piridacina, sus sales y solvatos, y su uso como antagonista del receptor H3 de la histamina Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son antagonistas del receptor H3 de la histamina, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso en procedimientos de tratamiento que emplean estos compuestos o composiciones. Los presentes compuestos muestran una alta y selectiva afinidad de unión por el receptor H3 de la histamina, indicando una actividad antagonista, agonista inversa o agonista sobre el receptor H3 de la histamina. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o alteraciones relacionadas con el receptor H3 de la histamina.

Antecedentes de la invención

La existencia del receptor H3 de la histamina se ha conocido durante muchos años, y el receptor es de actual interés para el desarrollo de nuevos medicamentos (véase, por ejemplo, Drugs Fut 1996; 21: 507-20; Progress in Drug 15 Research 1995; 45: 107-65) . El receptor H3 de la histamina humano ha sido clonado, cotéjese Molecular Pharmacology, 1999; 55: 1101-7. El receptor H3 de la histamina es un autorreceptor presináptico localizado principalmente en el sistema nervioso central. Recientes evidencias sugieren que el receptor H3 muestra una actividad constitutiva, intrínseca, tanto in vitro como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista; véase, por ejemplo, Nature 2000; 408: 860-4) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta 20 actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de la histamina regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Por lo tanto se esperaría que un antagonista o un agonista inverso del receptor H3 de la histamina aumente la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor H3 de la histamina conduciría a una inhibición de la biosíntesis de histamina y a una inhibición de la liberación de histamina, y también de otros neurotransmisores tales como serotonina e acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, los agonistas inversos y los antagonistas del receptor H3 de la histamina podrían ser importantes mediadores de la actividad neuronal. Consecuentemente, el receptor H3 de la histamina es un importante objetivo para nuevas terapias.

Varias publicaciones desvelan la preparación y el uso de agonistas y antagonistas H3 de la histamina. Algunos de estos son derivados de imidazol (véase, por ejemplo, Drugs Fut 1996; 21: 507-20; Expert Opinion on Therapeutic 30 Patents 2000; 10: 1045-55) . Sin embargo, también se describen varios ligandos sin imidazol del receptor H3 de la histamina (véase, por ejemplo, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J Med Chem 2000; 43: 2362-70; Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 331: 395-404; II Farmaco 1999; 54: 684-94; los documentos WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, US 6.316.475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 y WO 02/12190. El estado de la técnica también se revisa en Drug Discover y Today, 2005; 10: 1613-17; Nat Rev Drug Dis cov, 2005; 4: 107, y en Drug Dev Res, 2006, 67: 651-665. En vista del interés de la técnica por los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor H3 de la histamina, sería altamente deseable contribuir a la materia con nuevos compuestos que interactúen con el receptor H3 de la histamina.

En el documento WO 03/066604, se menciona el clorhidrato de 3- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) -6- (3, 4dimetoxifenil) piridacina mencionado en el Ejemplo 127.

40 Objetos de la invención

Un objeto de esta invención es aportar compuestos con un efecto reducido sobre la ingesta de alimentos.

Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que puedan usarse para la reducción de peso.

Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que puedan usarse para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad.

45 Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que puedan usarse para la supresión del apetito o la inducción de saciedad.

Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que puedan usarse para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que puedan usarse para curar o prevenir otras de las 50 enfermedades o estados farmacológicos mencionados a continuación.

Un objeto adicional de esta invención es aportar compuestos que cumplan los requisitos generales de un medicamento, tales como no tóxicos, no mutágenos y ausencia de efectos adversos tras la administración a seres humanos.

Un objeto adicional de esta invención es superar o mejorar al menos uno de los inconvenientes de la técnica anterior, o proporcionar una alternativa útil.

Definiciones

En las fórmulas estructurales dadas en este documento y a lo largo de la presente memoria descriptiva, los 5 siguientes términos tienen el significado indicado:

El término "solvato" según se usa en este documento es un complejo de estequiometría definida formado por un soluto (in casu, un compuesto según la presente invención) y un disolvente. Los disolventes son aquellos usados habitualmente en el arte farmacéutico, a modo de ejemplo, agua, etanol, ácido acético y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en el que la molécula disolvente es agua.

El término "tratamiento" según se usa en este documento significa la atención y el cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, alteración o estado. El término pretende incluir el retraso en la progresión de la enfermedad, alteración o estado, la mitigación o el alivio de los síntomas y las complicaciones, y/o la curación o la eliminación de la enfermedad, alteración o estado. El paciente que se va a tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos "enfermedad", "alteración" y "estado" según se usan en este documento, se usan de forma intercambiable para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre. El término "medicamento" según se usa en este documento significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéutico activo a un paciente. El término "farmacéuticamente aceptable" según se usa en este documento significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no produzca efectos adversos en pacientes, etc. El término "cantidad eficaz" según se usa en este documento significa una dosis que es suficiente para que el tratamiento de los pacientes sea eficaz en comparación con ningún tratamiento. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto según se usa en este documento significa una cantidad suficiente para curar, mitigar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada propósito dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y del estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosis apropiada puede conseguirse usando la experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, lo que está todo en la pericia habitual del médico o veterinario experto. El término "metabolismo" según se usa en este documento se refiere a la biotransformación de una sustancia farmacológica (en esta invención, un compuesto de fórmula general I) administrada a un paciente.

Los ejemplos representativos mencionados anteriormente son formas de realización específicas de esta invención.

Resumen de la invención

La invención se refiere a los compuestos mencionados en las reivindicaciones, a continuación. Los compuestos de esta invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos.

Debido a su interacción con el receptor H3 de la histamina, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de estados y alteraciones en los que una interacción con el receptor H3 de la histamina es beneficiosa. Por lo tanto, los compuestos pueden hallar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central y en el sistema nervioso... [Seguir leyendo]

REIvINDICACIONES

1. 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -6- (4-ciclopropilpiperacin-1-il) piridacina o sal o solvato farmacéuticamente aceptables de la misma.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el solvato es un hidrato.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que la sal farmacéutica aceptable es la sal de diclorhidrato.

4. El compuesto según la reivindicación 2, en el que el hidrato es el monohidrato.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto está en la forma del diclorhidrato monohidratado.

6. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y una o más sustancias 10 activas adicionales.

7. La combinación de la reivindicación 6, en la que la sustancia activa adicional es un agente antiobesidad o un agente regulador del apetito.

8. La combinación de la reivindicación 7, en la que la sustancia activa adicional es un inhibidor de la recaptación de serotonina, que preferiblemente es fluoxetina, paroxetina o citalopram.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprenden desde 0, 05 mg hasta 1.000 mg del compuesto.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10 para su uso como un medicamento.

12. Un compuesto, una combinación o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la obesidad.

13. Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

14. Un compuesto, una combinación o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en la supresión del apetito o la inducción de saciedad.

15. Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10 para la fabricación de un medicamento para la supresión del apetito o la inducción de saciedad.

16. Un compuesto, una combinación o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para su uso en el tratamiento de la depresión.

17. Un uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 o una composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la depresión.