Un compuesto seleccionado entre: 4-bromo-6-t-butil-2- (6-cloro-1,

1-dioxo-1, 2-dihidro-1'6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-3-il) -3-metil-fenol y 6-t-butil-4-cloro-2- (6-cloro-1, 1-dioxo-1, 2-dihidro-1'6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-3-il) -3-metil-fenol, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Nuevas 2- (2-hidroxifenil) benzotiadiazinas útiles para el tratamiento de la obesidad y la diabetes Campo de la invención La invención se refiere a derivados de 2- (2-hidroxifenil) benzotiadiazina que se ha encontrado que son particularmente interesantes como desacopladores quimicos.

Antecedentes de la invención

La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para el desarollo de muchas enfermedades comunes tales como ateroesclerosis, hipertensión, diabetes de tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) ) , dislipidemia, coronariopatía cardíaca y osteoartritis y diversos cánceres. También causa problemas considerables por una motilidad reducida y calidad de vida aminorada. La incidencia de la obesidad y por tanto de estas enfermedades está aumentando crecientemente en el mundo industrializado.

El término obesidad implica un exceso de tejido adiposo. En este contexto, la obesidad se considera un grado cualquiera de exceso de obesidad que imparte un riesgo a la salud. La diferenciación entre individuos normales y adiposos puede ser sólo aproximada, pero el riesgo para la salud impartido por la obesidad probablemente es continuo con una adiposidad creciente. En el contexto de la presente invención, los individuos con un índice de masa corporal (BMI = peso corporal en kgs. dividido por la altura al cuadrado en metros) por encima de 25 han de considerarse obesos.

Incluso una obesidad suave aumenta el riesgo de muerte prematura y de afecciones tales como diabetes, dislipidemia, hipertensión, ateroesclerosis, colecistopatía y ciertos tipos de cáncer. En el mundo occidental industrializado, la prevalencia de la obesidad ha aumentado significativamente en las últimas décadas. A causa de la alta prevalencia de la obesidad y las consecuencias sobre la salud, su prevención y tratamiento deben ser una alta prioridad de la salud pública.

Excepto por el ejercicio físico, la dieta y la restricción de alimentos, lo que no es posible para un gran número de pacientes, no existe en la actualidad un tratamiento convincente para reducir eficaz y aceptablemente el peso corporal. Hasta la fecha hay disponibles sólo unos pocos tratamientos farmacológicos, a saber Sibutramina (Abbot, que actúa por mecanismos serotonérgicos y noradrenalínicos) , Orlostat (Roche Pharm. que reduce la incorporación de grasa por el intestino) y Acomplia (Rimonobant, Sanofi-Aventis; antagonista selectivo de receptor endocannabinoide CB1, aprobado en EE.UU. para uso como coadyuvante de la dieta y el ejercicio en junio de 2006) . Sin embargo, no sólo a la vista de los considerables problemas directamente relacionados con la obesidad, como se ha descrito antes, sino también debido al importante efecto de la obesidad como factor de riesgo en enfermedades comunes y graves (incluso mortales) es importante encontrar compuestos farmacéuticos que sean útiles en la prevención y/o el tratamiento de la obesidad.

Cuando la ingestión de energía excede del gasto, se almacena el exceso de calorías predominantemente en el tejido adiposo y. si este balance neto es prolongado, resulta la obesidad, esto es, hay dos componentes para el balance ponderal y una anormalidad de cualquiera de ellos (ingestión o gasto) puede dar por resultado la obesidad. Este proceso puede contrarrestarse aumentando el gasto de energía (por ejemplo, mediante ejercicio físico) o disminuyendo la incorporación de energía (por ejemplo, mediante dieta) . Hasta el momento, el único tratamiento disponible consiste en Sibutramina (que actúa por vía serotonérgica, Abbott) y Orlistat (reduciendo la incorporación de grasa por el intestino, Roche Pharm) , ninguno reduciendo el peso corporal eficazmente ni aceptablemente. Por tanto, hay necesidad de compuestos farmacéuticos que puedan ser útiles en la prevención o tratamiento de la obesidad, por ejemplo, por aumentar el gasto de energía o disminuyendo la incorporación de energía.

Una manera de aumentar el gasto de energía es el aumento de la velocidad metabólica. Para conducir la fosforilación de ADP a ATP se usa la fosforilación oxidante en mitocondrios, la energía del metabolismo de glucosa y la oxidación de ácidos grasos libres. Cuando se oxidan de nuevo NAD+ y FAD, respectivamente NADH Y FADH2 formados en el ciclo de TCA, se bombean protones que salen de la matriz mitocondrial. El gradiente de pH resultante (pH de la matiz 8 y fuera pH 7) y el potencial (-170 mV, negativo en el interior) a través de la membrana mitocondrial interior constituyen el gradiente electroquímico de protones. Como el efecto de una diferencia del pH de una unidad corresponde a un potencial de 61, 5 mV, el gradiente electroquímico de protón ejerce una fuerza protón-motriz de aprox--230 mV, que es la fuerza motriz para la síntesis de ATP mitocondrial.

Cuando aumenta así el consumo de ATP, las células responden aumentando la síntesis de ATP y consecuentemente el flujo interior de protones a través de la ATP sintaza, La enzima responsable de la síntesis de ATP y, por ello, se aumenta la velocidad metabólica. Los compuestos desacopladores son compuestos que pueden transportar protones a través de las membranas y, cuando los protones son transportados a través de la membrana mitocondrial, se elude la síntesis de ATP. En el lado (alcalino) de la matriz, se libera el protón y el desacoplador desprotonado vuelve al espacio intermembrana en el que coge otro protón. El ciclo del desacoplador (o síntesis de ATP) y el transporte del protón resultante conduce a un bombeo hacia el exterior incrementado de protones a través de una oxidación acrecentada de NADH y FADH2 por la cadena de respiración. Consecuentemente, la concentración de NADH en la matriz caerá. Puesto que la realimentación de NADH inhibe tres etapas del ciclo de TCA (NADH es el regulador principal del ciclo de TCA) , aumentará el flujo a través del ciclo de TCA. Por tanto, aumentará la velocidad metabólica.

Así, compuestos tales como desacopladores químicos que actúan aumentando la velocidad metabólica, pueden ser útiles para tratar la obesidad, pero también para tratar otras afecciones tales como ateroesclerosis, hipertensión, diabetes, específicamente la diabetes de tipo 2 (NIDDM (diabetes mellitus noinsulinodependiente) ) , dislipidemia, coronariopatía cardíaca, enfermedad de la vejiga, osteoartritis y varios tipos de cáncer tales como cáncer endometrial, de mama, próstata y colon, y el riesgo de muerte prematura así como otras afecciones tales como enfermedades y trastornos, afecciones que se mejoran por un potencial mitocondrial reducido.

Además, los desacopladores químicos pueden reducir especies de oxígeno no reactivo (ROS) que se supone (De Grey y otros, Eur J. Biochem 269, 1995 (2002) ) que están involucrados en el proceso de envejecimiento, en lesiones del tejido cardíaco así como como tejido neuronal. Por tanto es posible que afecciones afectadas por ROS puedan invertirse o parar mediante la intervención de desacopladores químicos. Entre los ejemplos de tales afecciones figuran enfermedades microvasculares diabéticas de la retina, glomérulos renales y células de nervios periféricos.

Además, el tratamiento con desacopladores químicos en combinación con antibióticos o fármacos anticancerosos puede ser beneficioso en afecciones, enfermedades o trastornos en los que se ha desarrollado resistencia a los tratamientos con los últimos tipos de fármacos. En el caso de tratamientos de cáncer, los oncólogos tienen a su disposición una variedad de quimioterapias, y con frecuencia éstas son capaces de reducir la velocidad de progresión del tumor. Sin embargo, el desarrollo de resistencia intrínseca o adquirida del tumor al fármaco es un obstáculo clínico principal que puede dar por resultado la falta de respuesta del tumor en pacientes sometidos a tratamiento. Es reconocida la hiperexpresión de proteínas de eflujo, tales como p-glicoproteína, como contribuidoras al proceso de resistencia a fármacos debido a la capacidad de tales proteínas de eliminar por bombeo sustancias terapéuticas citotóxicas de la célula.

Las proteínas de bombeo de eflujo de la membrana bacteriana forman una gran familia heterogénea de proteínas de membrana dependientes de energía capaces de transportar fuera de células bacterianas un antibiótico individual, tal como tetraciclina, o una amplia variedad de sustancias química y estructuralmente no relacionadas, permitiendo así que las propias bacterias se adapten a un ambiente hostil. A este respecto se han descrito numerosos compuestos capaces de inhibir bombas de eflujo. Algunos de estos compuestos afectan al gradiente electroquímico... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre: 4-bromo-6-t-butil-2- (6-cloro-1, 1-dioxo-1, 2-dihidro-1'6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-3-il) -3-metil-fenol y 6-t-butil-4-cloro-2- (6-cloro-1, 1-dioxo-1, 2-dihidro-1'6-benzo[1, 2, 4]tiadiazin-3-il) -3-metil-fenol, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

2. Una combinación de un compuesto definido en la reivindicación 1 y uno o varios otros compuestos terapéuticamente activos.

3. Una composición farmacéutica que comprende:

un compuesto definido en la reivindicación 1. o una combinación definida en la reivindicación 2, y 10 uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto definido en la reivindicación 1, una combinación definida en la reivindicación 2 o una composición definida en la reivindicación 3, para uso como medicamento.

5. El compuesto, la combinación o la composición de acuerdo con la reivindicación 4 para el tratamiento de la obesidad per se; la prevención de la ganancia de peso; el tratamiento de enfermedades o trastornos en cuya 15 etiología está implicada la obesidad; el tratamiento del síndrome metabólico, la resistencia a la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la diabetes de tipo 2, la diabetes de tipo 1, las complicaciones diabéticas tardías incluidas enfermedades cardiovasculares, los trastornos cardiovasculares, los trastornos del metabolismo lipídico, los trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos, la desregulación de la presión intraocular incluido el glaucoma, la ateroesclerosis, la hipertensión, la coronariopatía cardíaca, colecistopatía biliar, la osteoartritis o el cáncer; o la prevención de la apoptosis de células 1, preferiblemente para el tratamiento de la obesidad o la diabetes de tipo 2.