Benzotiazoles con actividad de los receptores de histamina H3.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]piperidin-1-ilmetanona,

Dimetilamida del ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico

[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]morfolin-4-ilmetanona,

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-piperidin-1-ilmetilbenzotiazol,

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol,

[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-ilmetildimetilamina,

[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-8-ilmetil]dimetilamina,

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzotiazol,

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol,

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(piperidin-1-ilmetil)benzotiazol,

ciclopropil-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]amina,

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-(pirrolidin-1-ilmetil)benzotiazol,

[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-ilmetil]dimetilamina y

[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-il]pirrolidin-1-ilmetanona,

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Benzotiazoles con actividad de los receptores de histamina H3

Campo de la presente invención

La presente invención se refiere a nuevos benzotiazoles con actividad antagonista de histamina H3, al uso de dichos compuestos en composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los presentes compuestos muestran una afinidad de unión alta y selectiva por el receptor de histamina H3, que indica actividad antagonista, agonista inversa o agonista, de los receptores de histamina H3. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor de histamina H3.

Antecedentes de la presente invención

La existencia del receptor de histamina H3 se ha conocido durante varios años y el receptor es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos (véase, por ejemplo, Drugs Fut. 1.996; 21: 507-20; Progress in Drug Research 1.995; 45: 107-65) . Recientemente, se ha clonado el receptor de histamina H3 humano, cf. Molecular Pharmacology, 1.999; 55: 1.101-7. El receptor de histamina H3 es un autoreceptor presináptico situado en el sistema nervioso tanto central como periférico, la piel y en órganos tales como el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tubo digestivo. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra actividad constitutiva, intrínseca, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista; véase, por ejemplo, Nature 2.000; 408: 860-4) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Se esperaría que un antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3, por lo tanto, aumentara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Un agonista de los receptores de histamina H3, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas de los receptores de histamina H3 podían ser mediadores importantes de la actividad neuronal. De acuerdo con esto, el receptor de histamina H3 es un objetivo importante para nueva terapéutica.

Diversas publicaciones desvelan la preparación y el uso de agonistas y antagonistas de histamina H3. Algunos de estos son derivados de imidazol (véase, por ejemplo, Drugs Fut 1.996; 21: 507-20; Expert Opinion on Therapeutic Patents 2.000; 10: 1.045-55) . Sin embargo, se describe también una variedad de ligandos sin imidazol del receptor de histamina H3 (véase, por ejemplo, Arch Pharm Pharm Med Chem 1.999; 332: 389-98; J Med Chem 2.000; 43: 2.362-70; Arch Pharm Pharm Med Chem 1.998; 331: 395-404; Il Farmaco 1.999; 54: 684-94; los documentos WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, US 6.316.475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 y WO 02/12190) . El estado de la técnica también se revisa en Drug Discover y Today, 2.005; 10: 1.613-17 y Nat Rev Drug Discov 2.005; 4: 107.

J. Med. Chem, 2.005; 48: 7.075-7.079, desvela diversos derivados de benzoxazol 2-sustituidos oralmente activos que se pueden usar para tratar síndrome del intestino irritable con diarrea predominante.

El documento EP 1 134 220 desvela diversos derivados de 2- (1-homopiperazinil) -benzoxazol que se pueden usar para tratar el síndrome del intestino irritable y el trastorno funcional del tubo digestivo.

J. Med. Chem, 1.998; 41: 3.015-3.021, desvela diversos benzoxazoles con nitrógeno que contienen sustituyentes heterocíclicos en la posición 2 que se pueden usar para tratar el síndrome del intestino irritable.

Chem. Pharm. Bull., 1.998; 46: 445-451, desvela diversos derivados de 2-piperazinil-benzoxazol modificados que se pueden usar para tratar el síndrome del intestino irritable.

El documento WO 2004/101559 desvela diversas aminas sustituidas bicíclicas condensadas como ligandos de los receptores de histamina-3.

A la vista del interés de la técnica en agonistas, agonistas inversos y antagonistas, de los receptores de histamina H3, serían una contribución muy deseable para la técnica nuevos compuestos que interactuasen con el receptor de histamina H3. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de que una nueva clase de benzotiazoles sustituidos presenta una afinidad alta y específica a y potencia en el receptor de histamina H3.

Debido a su interacción con el receptor de histamina H3, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos en que es beneficiosa una interacción con el receptor de histamina H3. Así, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrino.

En el documento US 6.130.217, columna 120, ejemplo 85, se menciona el compuesto intermedio 2- (4-metilpiperazin1-il) benzotiazol-7-ol. No se mencionan propiedades farmacológicas para este compuesto.

En el documento JP 11199573, se mencionan los siguientes compuestos: fumarato de 2- (piperazin-1-il) -6clorobenzotiazol; fumarato de 2- (piperazin-1-il) -5-clorobenzotiazol; fumarato de 2- (4-metilpiperazin-1-il) -5metilbenzotiazol; fumarato de 2- (piperazin-1-il) -5-metilbenzo-tiazol; fumarato de 2- (4-metilpiperazin-1-il) -6clorobenzotiazol y dihidrocloruro de 2- (4-metilpiperazin-1-il) -5-clorobenzotiazol.

En el documento JP 2869561, se mencionan los siguientes compuestos: 2- (piperazin-1-il) -6-cloro-benzotiazol e hidrocloruro de 2- (piperazin-1-il) -6- (o-clorobencilamino) benzotiazol. Se indica que los compuestos son inhibidores de la adhesión plaquetaria.

En el documento JP 4316565, se mencionan los siguientes compuestos intermedios: 2- (4-metilpiperazin-1-il) -6metoxibenzotiazol y 2- (4-metilpiperazin-1-il) -6-hidroxibenzotiazol. No se mencionan propiedades farmacológicas para estos compuestos.

El objeto de la presente invención es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa útil.

Definiciones

El término "solvato" como se usa en la presente memoria es un complejo de estequiometría definida formado por un soluto (en el presente caso, un compuesto según la presente invención) y un disolvente. Son disolventes los usados comúnmente en la técnica farmacéutica, como ejemplo, agua, etanol, ácido acético y similares. El término "hidrato" se refiere al complejo en que la molécula de disolvente es agua.

El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria significa el tratamiento y cuidado de un paciente para el fin de combatir una enfermedad, un trastorno o una afección. Se desea que el término incluya el retraso del progreso de la enfermedad, el trastorno o la afección, la mitigación o el alivio de síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, el trastorno o la afección. El paciente que se tiene que tratar es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.

Los términos "enfermedad", "afección" y "trastorno" como se usan en la presente memoria se usan indistintamente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.

El término "medicamento" como se usa en la presente memoria significa una composición farmacéutica adecuada para administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.

El término "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente memoria significa apto para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir no dando lugar a procesos adversos en los pacientes, etc.

El término "cantidad eficaz" como se usa en la presente memoria significa una dosis que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz comparado con sin tratamiento.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto como se usa en la presente memoria significa una cantidad suficiente para curar, mitigar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: [2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-6-il]piperidin-1-ilmetanona, Dimetilamida del ácido 2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-6-carboxílico [2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-6-il]morfolin-4-ilmetanona, 2- (4-isopropilpiperazin-1-il) -6-piperidin-1-ilmetilbenzotiazol, 2- (4-isopropilpiperazin-1-il) -6- (morfolin-4-ilmetil) benzotiazol, [2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-6-ilmetildimetilamina, [2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-8-ilmetil]dimetilamina, 2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6- (pirrolidin-1-ilmetil) benzotiazol, 2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6- (morfolin-4-ilmetil) benzotiazol, 2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6- (piperidin-1-ilmetil) benzotiazol, ciclopropil-[2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-6-ilmetil]amina, 2- (4-isopropilpiperazin-1-il) -5- (pirrolidin-1-ilmetil) benzotiazol, [2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-5-ilmetil]dimetilamina y [2- (4-isopropilpiperazin-1-il) benzotiazol-5-il]pirrolidin-1-ilmetanona, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es 2- (4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6- (pirrolidin-1ilmetil) benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es ciclopropil-12- (4-ciclopropilpiperazin-1il) benzotiazol-6-ilmetil]amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, en que el compuesto es 2- (4-isopropilpiperazin-1-il) -5- (pirrolidin-1-ilmetil) benzotiazol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Una combinación de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una o más sustancias activas adicionales.

6. La combinación según la reivindicación 5, en la que la sustancia activa adicional se selecciona del grupo que consiste en: agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antidislipémicos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones que resultan de, o están asociadas con, la diabetes y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos que resultan de, o están asociados con, la obesidad.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una combinación como se define en las reivindicaciones 5 ó 6, junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende entre 0, 05 mg y 1.000 mg del compuesto.

9. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una combinación como se define en la reivindicación 5 ó 6 o una composición como se define en la reivindicación 7 u 8 para su uso como un medicamento.

10. Un compuesto, combinación o composición según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de: obesidad, dislipemia, cardiopatía, colecistopatía, artrosis, cáncer, trastornos de la alimentación, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes de tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, enfermedad de Alzheimer, demencia, migraña, narcolepsia, trastornos de falta de atención, desvelo reducido, asma y diarrea; o para su uso en el retraso o la prevención de la evolución de IGT a diabetes de tipo 2; o para su uso en el retraso o la prevención de la evolución de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a diabetes de tipo 2 que requiere insulina; o para uso en la supresión del apetito o en la inducción de saciedad.

11. Uso de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una combinación como se define en la reivindicación 5 o la reivindicación 6 o una composición como se define en la reivindicación 7 o la reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de: obesidad, dislipemia, cardiopatía, colecistopatía, artrosis, cáncer, trastornos de la alimentación, tolerancia alterada a la glucosa, diabetes de tipo 2, rinitis alérgica, úlcera, enfermedad de Alzheimer, demencia, migraña, narcolepsia, trastornos de falta de atención, desvelo reducido, asma y diarrea; o para su uso en el retraso o la prevención de la evolución de IGT a diabetes de tipo 2; o para su uso en el retraso o la prevención de la evolución de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a diabetes de tipo 2 que requiere insulina; o para su uso en la supresión del apetito o en la inducción de saciedad.