- Un compuesto de fórmula general (I): en la que X1 es arilo o heteroarilo,

cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o X1 es alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6 , alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, , aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1­ 6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o X3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1­ 6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o - dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es -(CH2)n- en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, al uso de dichos compuestos como composiciones farmacéuticas, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a un procedimiento de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de dolencias mediadas por los Receptores Activados del Proliferador del Peroxisoma (PPAR), en particular, el subtipo PPARδ.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La arteriopatía coronaria (CAD) es la principal causa de muerte entre los pacientes diabéticos de Tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que entran dentro de la categoría del ‘cuarteto de la muerte' de tolerancia reducida a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad).

Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidinodionas antidiabéticas muestran actividades que disminuyen los triglicéridos de manera moderadamente eficaz, aunque no son ni suficientemente potentes ni eficaces para ser una única terapia de elección para la dislipidemia observada a menudo en los pacientes diabéticos de Tipo 2 o con síndrome metabólico Las tiazolidinodionas muestran también niveles más bajos de glucosa circulante en los modelos animales y humanos diabéticos de Tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinodionas y los fibratos ejercen su acción activando distintos factores de transcripción de la familia del receptor activado del proliferador del peroxisoma (PPAR), dando como resultado un aumento y disminución de la expresión de enzimas y apolipoproteínas específicas respectivamente, que juegan papeles claves en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por una parte, y los activadores de PPARα, actúan principalmente en el hígado Las tiazolidinodionas, por otra parte, son ligandos de elevada afinidad por PPARγ que actúan principalmente sobre el tejido adiposo.

El tejido adiposo juega un papel central en la homeostasis lipídica y en el mantenimiento del equilibrio de energía en los vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de afluencia y liberación nutricional en forma de ácidos grasos libres en momentos de privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso continuo de diferenciación a lo largo de la vida. Muchas evidencias apuntan al papel central de la activación de PPARγ en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Se inducen diversas proteínas muy especializadas durante la diferenciación de los adipocitos, la mayor parte de ellas implicadas en el almacenamiento y metabolismo de los lípidos No se ha aclarado todavía la conexión exacta entre la activación de PPARγ y los cambios en el metabolismo de la glucosa, de manera más notable, una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo. Una posible conexión es vía los ácidos grasos libres, de tal manera que la activación de PPARγ induce la Lipoproteína Lipasa (LPL), la Proteína de Transporte de los Ácidos Grasos (FATP) y la Acil-CoA Sintetasa (ACS) en el tejido adiposo pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce drásticamente la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, y debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con elevados índices metabólicos interrumpen eventualmente la oxidación de los ácidos grasos y la oxidación de la glucosa disminuyendo como consecuencia la resistencia a la insulina.

PPARα está implicado en la estimulación de la β-oxidación de los ácidos grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARα en la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos está en la base del fenómeno de proliferación de los peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica, limitada principalmente al hígado y al riñón y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se observa en el hombre. Adicionalmente a su papel en la proliferación de peroxisomas en roedores, PPARα está también implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto está, al menos parcialmente, basado en la regulación transcripcional mediada por PPARα de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-2. La acción hipotrigliciridémica de los fibratos y los ácidos grasos implica también a PPARα y se puede resumir como sigue: (I) un aumento de la lipolisis y aclaramiento de las partículas restantes, debido a cambios en los niveles de la lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácidos grasos celulares y su posterior conversión a derivados de acil-CoA mediante la inducción de la proteína de unión de los ácidos grasos y la acil-CoA sintasa,

(III) una inducción de las rutas de β-oxidación de los ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de los ácidos grasos y los triglicéridos, y finalmente (V) una disminución en la producción de VLDL. Por tanto, la potenciación del catabolismo de las partículas ricas en triglicéridos así como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen los mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.

Se informó inicialmente que la activación de PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos (Berger y col., j. Biol. Chem., 1999, Vol 274, pp. 67186725). Posteriormente, se ha demostrado que la activación de PPARδ conduce a un aumento en los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz y col. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además, cuando se dosificó a monos Rhesus obesos de edad media resistentes a la insulina produjo un drástico en el colesterol HDL en suero aumento dependiente de la dosis disminuyendo a la vez los niveles del LDL pequeño y denso, la ingesta de triglicéridos y la ingesta de insulina (Oliver y col. PNAS 2001, 98, 5306-5311). Mostró también el mismo papel cuando la activación de PPARδ aumentó el casete A1 de unión al ATP del transportador inverso del colesterol e indujo el efluvio de colesterol específico de la apolipoproteína A1. Se confirmó además la implicación de PPARδ en la oxidación de los ácidos grasos en los músculos en ratones con genes inactivados mediante PPARα. Muoio y col. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) demostraron que elevados niveles de PPARδ en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARα.

Recientemente, dos modelos diferentes de ratón transgénico que expresan en exceso PPARδ tanto en tejido adiposo (Cell 2003, 113, 159-170) como en tejido muscular (FASEB J. 2003, 17, 209-223) han demostrado una regulación en exceso de los genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) y proteínas (UCP-2) responsables de la captación de lípidos y del desacoplamiento del metabolismo y la energía. Ambos tipos de modelos, que habían reducido el tejido adiposo y protegieron contra una dieta con un contenido elevado en grasa, indujeron ganancia corporal de peso. Además, el tratamiento farmacológico de ambas dietas elevadas en grasa indujo ratones resistentes a la insulina y diabéticos ob/ob con el potente agonista GW501516 de PPARδ que mostró una disminución de glucosa e insulina en plasma y mejoró la sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924-15929. Se demostró el aumento del consumo de oxígeno in vivo sugiriendo la interrupción del combustible desde la glucosa A FFA, así como la oxidación de FFA en el músculo esquelético in vivo e in vitro. De apoyo de la hipótesis de que el músculo esquelético es el órgano diana principal en el que dos publicaciones sobre el tratamiento in vitro de las células musculares C2C12 con GW501516 que demuestran la regulación de los genes implicados con la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑) la utilización preferentemente de lípidos (PDK4↑), el gasto de energía (UCP1↑,2↑,3↑) y el efluvio de lípidos (ABCA1/G1↑) (BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477-2493). Mecanismos directos e indirectos demostraron recientemente apuntar a la sugerencia de los inventores de que “PPARδ y sus ligandos pueden servir como dianas terapéuticas para atenuar la inflamación y retardar la progresión de la ateroesclerosis” (Science 2003, 302, 453457).

Tomadas en conjunto, estas observaciones...

1. Un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno

o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o

X1 es alquilo C1-6, cicloalquiloC3-6 , alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, , aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido

opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y

X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino

o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o

más halógenos; o X3 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoilo o cicloalquilo C3-6 alquilo C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo; y

X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o

más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y

Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los

átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es –(CH2)n-en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6 , ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquilamino C1-6 carbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido

opcionalmente con uno o más halógenos; X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y

X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo, cicloalquil C3-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino

o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o

más halógenos; y X4 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y

Ar es arileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los

átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e Y1 es O ó S; e Y2 es O ó S; y Z es –(CH2)n-en el que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi

C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo

C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables, o cualquier forma tautómera, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica, o polimorfos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6, alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9 en el X1 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos o alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X1 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que X1 es pirrolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, mino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroalcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, heteroariltioalquilo C16, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido

opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que X1 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o hidroxi; o

• alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 en el que X1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14 en el que X3 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que X2 es fenileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que X2 es fenileno.

20. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que X2 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que X3 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que X3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21-24, en el que Xa es fenilo.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en el que X3 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, arilo, alcoxi C1-6 o alquil C1-6 sulfonilo cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, en el que X3 es heteroarilo

opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que X3 es pirrolilo, piridilo, furilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógenos

o alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que X3 es furilo o tienilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que X3 es pirrolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo C1-6.

31. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X3 es alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquil C3-6 alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, ariltioalquilo C1-6, heteroaril tioalquilo C16, alquil C1-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 sulfonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-6 sulfamoilo, dialquil C1-6 sulfamoilo, alcoxi C1-6 carbonilo, cicloalcoxi C3-6 carbonilo, cicloalquil C3-6 alcoxi C1-6 carbonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C1-6, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, cicloalquil C3-6 amido, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C16 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 aminocarbonilo, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, cicloalquil C3-6 amino, cicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, dicicloalquil C3-6 amino o dicicloalquil C3-6 alquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.

• halógeno o hidroxi; o

• alquilo C1-6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, ciclotioalquilo C3-6, cicloalquil C3-6 tioalquilo C1-6, tioarilo, heterotioarilo, aril tioalquilo C1-6, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 aminoalquilo C16, dialquil C1-6 aminoalquilo C1-6, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, dialquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, ciano, hidroxi, acetilo u oxo.

32. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 en el que X3 el alquilo C1-6 o carbamoilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32 en el que X3 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, heteroarilo, heterociclilo, alquil C1-5 amino, dialquil C1-6 amino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más de acetilo u oxo.

34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 ó 32 en el que X3 es carbamoilo opcionalmente sustituido con acetilo.

35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X4 es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que X4 es fenileno opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno más halógenos.

37. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35 ó 36 en el que X4 es fenileno.

38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-34, en el que X4 es heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno o

• alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno, hidroxi o ciano; o

• alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, tioalquilo C1-6, tioarilo o ciclotioalquilo C3-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes, cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros.

40. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con uno más sustituyentes seleccionados entre

• halógeno; o

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos; o

• dos de los sustituyentes cuando están colocados en posiciones adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un ciclo de carbono de cinco miembros.

41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 39 ó 40, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con halógeno.

42. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 39-41, en el que Ar es fenileno que está sustituido opcionalmente con metilo.

43. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.

44. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y2 es O.

45. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que n es 1.

46. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre

• alquilo C1-6, aralquilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales está sustituido

opcionalmente con uno o más halógenos.

47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o más halógenos.

48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 ó 47, en el que R1 es hidrógeno.

49. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.

50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49 en el que R2 es hidrógeno.

51. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es:

Ácido {4-[3,3-Bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;

Ácido {4-[3,3-Bis-(4-feniletinil-fenil)-alilsulfanil]-2-bromo-fenoxi}-acético; o

una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero

óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma

tautómera

52. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-50 anteriores, que es:

Ácido [4-[3,3-bis[4-[(tiofen-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido {4-[3,3-Bis-(4-tiofen-3-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético;

Ácido [4-[3,3-Bis[4-[(piridina-2-il)etinil]fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético;

Ácido {4-[3,3-Bis-(4-piridin-2-il-etinilfenil)aliloxi]-2-metilfenoxi}acético;

Ácido {4-[3,3-Bis-(4-furan-2-iletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi}acético;

Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(1-metil-1H-pirrol-2-iletinil)fenil]alilsulfanil}-2-metilfenoxi]acético;

Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(N,N-dimetilamino)propin-1-il]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(morfolina-4-il)propiinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido [4-(3,3-Bis-{4-(3-(4-acetil-piperazin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}alilsulfanil)-2-metil

fenoxi]acético;

Ácido [4-[3,3-bis[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;

Ácido (4-{3,3-Bis-[4-(3-pirrolidin-1-il-prop-1-inil)fenil]aliloxi}-2-metilfenoxi)acético;

Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(morfolina-4-il)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acético; Ácido [4-[3,3-bis[5-[3-(N-acetil-N-metilamino)propinil]tiofeno-2-il]alilsulfanil]-2metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3,3,3-trimetilpropinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(imidazol-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-bis[4-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)propinil]fenil]alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; Ácido [4-[3,3-Bis(4-metilcarbamoiletinilfenil)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautómera.

53. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es un agonista de PPARδ.

54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 53, que es un agonista selectivo de PPARδ.

55. Una combinación de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54 y una o más sustancias farmacológicamente activas.

56. La combinación de acuerdo con la reivindicación 55 en la que la una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales están seleccionadas entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones resultantes de, o asociadas con, la diabetes y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos resultantes de, o asociados con, la obesidad.

57. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 55 ó 56, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

58. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57 en forma de dosificación unitaria, que comprende entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg y especialmente preferido entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg por día de compuesto de

acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54.

59. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57 o la reivindicación 58 para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

60. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-54, una combinación de acuerdo con la reivindicación z ó 56 , o una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 57-59, para uso como medicamento.

61. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados del Proliferador del Peroxisoma (PPAR).

62. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de Tipo 1, la diabetes de Tipo 2, la dislipidemia, el síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la disminución de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad), las enfermedades cardiovasculares (incluyendo la aterosclerosis) y la hipercolesterolemia.

63. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II, la disminución de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina o la obesidad.

64. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 60 en el que la cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 154 está en el intervalo de entre aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 500 mg y especialmente preferido entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 200 mg por día.

65. Uso de un compuesto tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, o una combinación tal como se define en la reivindicación 55 o la reivindicación 56, o una composición tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 57 a 59, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 61 a 64.