Compuestos tricíclicos como moduladores de la síntesis de TNF y como inhibidores de PDE4.

Un compuesto que es:

1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,

4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-pirimido[5,4-c]quinolin-4-ona;

1,3-diciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-((3,4-dimetoxi-fenil)-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-Isopropil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-propil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona:

3-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona:

1-ciclopentil-3-furan-2-ilmetil-7-metoxi-1H-pirimido-[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-terc-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

7-ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-2-il-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

etil éster del ácido 3-((1-ciclopentil-7-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-3-il)-propiónico;

1-ciclopentil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-isopropil-7-metoxi-3-propil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1,3-diisopropil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-propil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-butil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-1-isobutil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1,3-dietil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopropil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclobutil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-1-(1-etil-propil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(3-metoxi-propil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-((2,2-Dimetil-propil)-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

8-cloro-1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-etil-9-fluoro-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

7-cloro-1-ciclopentil-3-etil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-etil-7-isopropil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-bencil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-1-isopropil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-sec-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-fenil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-bencil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona

; 3-etil-7-metoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(4-metil-ciclohexil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

etil éster del ácido (1-ciclopentil-7-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-3-il)-acético;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-metil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-3-il-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-(4-metil-tiofen-2-il)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1-(3-pirrolidin-1-il-propil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclohexil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-m-tolil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-p-tolil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-butil-3-etil-9-fluoro-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-butil-9-cloro-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-butil-8-cloro-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-7-metoxi-3-(3-metoxi-fenil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-(3-fluoro-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-(4-difluorometoxi-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona.

Compuestos tricíclicos como moduladores de la síntesis de TNF y como Inhibidores de PDE4 Campo de la invención

La presente invención se relaciona con compuestos químicos útiles como inhibidores de la actividad de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y como inhibidores de la fosfodiesterasa IV (PDE4), métodos de síntesis para su fabricación, y métodos para el uso de tales compuestos.

Antecedentes de la invención

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), referido también como TNF, DIF, TNF-alfa, TNFA, y TNFSF2, es una citocina asociada a la célula que se procesa a partir de una forma precursora de 26 kd a una forma soluble de 17 kd. TNF-a ha mostrado ser un mediador primario en humanos y en animales de la inflamación, fiebre, y respuestas en fase aguda, similar a aquellas observadas durante infección aguda y shock. El exceso de TNF-a ha mostrado ser letal. Existe en la actualidad considerable evidencia de que bloquear los efectos de TNF-a por el uso del receptor de TNF soluble o con anticuerpos de neutralización específicos puede ser beneficioso en una variedad de circunstancias que incluyen enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (RA), diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o diabetes tipo II), y enfermedad de Crohn.

El factor de necrosis tumoral (TNF) se encontró primero en el suero ratones y conejos infectados con Bacillus Calmette- Guerin o inyectados con endotoxina, y fue reconocido sobre la base de sus propiedades citotóxicas, metabólícas y antitumorales. Muchos tejidos y células pueden producir TNF pero su producción se lleva a cabo en gran parte por macrófagos y monocitos.

TNF puede tener un efecto positivo en el organismo huésped medíante la estimulación de los neutrófílos y los monocitos y mediante la inhibición de la replicación de virus. Por otra parte, el TNF-a activa las defensas inmunes contra los parásitos y actúa directa o indirectamente como mediador en las reacciones inmunes, procesos inflamatorios y otros procesos en el cuerpo, aunque los mecanismos por los que trabaja aún no se han aclarado en un número de casos. La administración de TNF-a también puede ir acompañada de fenómenos nocivos tales como daños en los tejidos y choque, que pueden remediarse por medio de anticuerpos contra el TNF-a.

TNF-a parece ser un mediador de la caquexia que puede ocurrir en enfermedades crónicamente invasivas, por ejemplo, parasitarias. TNF-a también parece jugar un papel importante en la patogénesis del choque causado por bacterias gram negativas, por ejemplo, choque endotóxico; el TNF-a también parece estar implicado en algunos, si no en todos los efectos de los lipopolisacáridos. También se ha postulado que el TNF-a tiene una función en el daño tisular que se produce en los procesos inflamatorios en las articulaciones y otros tejidos, y en la letalidad y la morbilidad de la reacción de injerto contra huésped (GVHR, rechazo de trasplantes). Se reporta una correlación entre la concentración de TNF en el suero y el desenlace fatal de las enfermedades meningocócicas.

La administración de TNF-a durante un período prolongado provoca un estado de anorexia y malnutrición que tiene síntomas similares a los de la caquexia, que acompañan a las enfermedades infecciosas crónicas y neoplásicas.

Una proteína derivada de la orina de pacientes con fiebre tiene una actividad inhibidora de TNF; se presume que el efecto de esta proteína se debe a un mecanismo competitivo a nivel de los receptores (similar al efecto del inhibidor de la interleucina 1).

Los anticuerpos anti-TNF-a (cA2) son eficaces en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (RA), cuyo descubrimiento condujo a un mayor interés en la búsqueda de inhibidores de TNF-a novedosos como posibles fármacos potentes para la RA. La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune que se caracteriza por cambios patológicos irreversibles en las articulaciones. Además de la RA, los antagonistas del TNF-a pueden usarse en numerosas afecciones y enfermedades patológicas. Algunas pruebas que indican la importancia biológica de TNF-a se obtuvieron por experimentos in vivo en ratones, en los que los genes de los ratones para TNF-a o su receptor estaban inactivados. Dichos animales son resistentes a la artritis inducida por colágeno y al choque causado por endotoxina. En los ensayos con animales, donde se incrementó el nivel de TNF-a, una poliartritis inflamatoria crónica se produjo y su cuadro patológico se alivió mediante los inhibidores de la producción de TNF-a. El tratamiento de dichas afecciones inflamatorias y patológicas usualmente incluye la aplicación de fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) y, en casos más graves,

se administran sales de oro, D-penicilinamina o metotrexato. Estos fármacos actúan sintomáticamente, pero no detienen el proceso patológico.

Los nuevos enfoques en la terapia de la artritis reumatoide se basan en fármacos tales como tenidap, leflunomida, ciclosporina, FK-56 y sobre las biomoléculas que neutralizan la acción de TNF-a. Las terapias disponibles comercialmente incluyen etanercept (Enbrel®, Immunex), una proteína de fusión del receptor de TNF-a soluble, e infliximab (Remicade®, Centocor), un anticuerpo humano y de ratón monoclonal quimérico. Además, el etanercept e infliximab se registran además para la terapia de la enfermedad de Crohn.

Los compuestos que inhiben la producción de TNF-a se consideran útiles en una amplia variedad de enfermedades y trastornos a través del mecanismo basado en la intervención terapéutica. Los inhibidores de TNF-a se consideran útiles para las enfermedades que incluyen pero no se limitan a hepatitis aguda y fulminante inducida por fármacos, alcohólica, viral, esteatosis hepática, hepatitis alcohólica y no alcohólica, viral y no viral, cirrosis hepática, hepatitis autoinmune, hepatitis activa crónica, enfermedad de Wilson, miastenia grave, diarrea idiopática, enfermedad intestinal inflamatoria autoinmune, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedades inflamatorias del intestino, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, pancreatitis, nefritis, choque por endotoxinas, choque séptico, choque hemodinámico, síndrome de sepsis, lesión post isquemia-reperfusión, malaria, infección micobacteriana, meningitis, soriasis, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), eosinofilia, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades fibróticas, fibrosis quística, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, caquexia, rechazo a los injertos, rechazo al trasplante, cáncer, enfermedades que implican angiogénesis, enfermedades autoinmunes, espondilitis anquilosante, encefalomielitis autoinmune, trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia pura de glóbulos rojos, trombocitopenia idiopática, lupus eritematoso sistémico (SLE), policondritis esclerodermia, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, síndrome de Reiter, uveítis no infecciosa, queratitis autoinmune, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriásica, psoriasis y otras enfermedades proliferativas de la piel benignas o malignas, dermatitis atópica, urticaria, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple aguda y crónica, cáncer, infección viral, virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), caquexia, trombosis, enfermedades inflamatorias de la piel, osteoartritis (OA), osteoporosis, RA, enfisema, bronquiolitis crónica, rinitis alérgica, daño por radiación, lesión alveolar hiperóxica, enfermedad periodontal, diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes tipo II), y diabetes mellitus dependiente de insulina (diabetes juvenil o de Tipo I).

Las fosfodiesterasas (PDEs) comprenden una superfamilia de enzimas responsables de la hidrólisis e inactivación de los segundos mensajeros monofosfato de adenosina cíclico (CAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Hasta la fecha se han identificado once familias de PDE diferentes (PDE1 a PDE11) que difieren en la preferencia por el sustrato, actividad catalítica, sensibilidad a activadores e inhibidores endógenos, y genes codificantes.

La familia de la ¡soenzima PDE4 exhibe una alta afinidad por el AMP cíclico pero tiene una afinidad débil por el GMP cíclico. Aumentar los niveles de AMP cíclico provocado por la inhibición de PDE4 se asocia con la supresión de la activación de la célula en una amplia variedad de células inflamatorias e inmunes, que incluyen linfocitos, macrófagos, basófilos, neutrófilos, y eosinófilos. Además, la inhibición de PDE4 disminuye la liberación de la citocina Factor... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es:

1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-2-tioxo-2,3-dihidro-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolin-4-ona;

1.3- diciclopentil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-((3,4-dimetoxi-fenil)-3-etil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-3-lsopropil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4diona; 1-ciclopentil-7-metoxi-3-propil-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona: 3-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona: 1-ciclopentil-3-furan-2-ilmetil-7-metoxi-1/-/-pirimido-[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-terc-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

7- ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-2-il-1/-/-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

etil éster del ácido 3-((1-ciclopentil-7-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-3-il)-propiónico; 1-ciclopentil-3-(2,4-d¡metoxi-fenil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -isopropil-7-metoxi-3-propil-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1.3- diisopropil-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-etil-7-metoxi-1-prop¡l-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-butil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-et¡l-1-isobutil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-et¡l-7-metox¡-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1.3- d¡etil-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-c¡clopropil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-c¡clobutil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-et¡l-1-(1-etil-propil)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-et¡l-7-metoxi-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-et¡l-7-metoxi-1-(3-metoxi-propil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-((2,2-D¡met¡l-prop¡l)-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinol¡na-2,4-d¡ona;

8- cloro-1-ciclopentil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-3-etil-9-fluoro-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 7-cloro-1-ciclopentil-3-etil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-3-etil-7-isopropil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-bencil-3-etil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-etil-7-metoxi-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-etil-1-isopropil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-sec-butil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-7-metoxi-3-fenil-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-bencil-1-ciclopentil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-etil-7-metoxi-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-etil-7-metoxi-1-(4-met¡l-c¡clohexil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

etil éster del ácido (1-c¡clopent¡l-7-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-3-il)-acético;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-metil-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-3-(3,5-d¡met¡l-¡soxazol-4-il)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-tiofen-3-¡l-1 H-pirim¡do[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-(4-metil-tiofen-2-¡l)-1 H-pirim¡do[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-etil-7-metoxi-1 -(3-pirrol¡d¡n-1 -il-propil)-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclohexil-3-etil-7-metox¡-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]quinol¡na-2,4-diona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-m-tolil-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]qu¡nolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-p-tol¡l-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -butil-3-etil-9-fluoro-7-metox¡-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -butil-9-cloro-3-etil-7-metoxi-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -butil-8-cloro-3-etil-7-metoxi-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]qu¡nolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(4-fluoro-3-metil-fenil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(3-fluoro-4-metil-fenil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-(3-metoxi-fenil)-1 H-piri mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(3-fluoro-fenil)-7-metox¡-1 H-pirim¡do[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(4-difluorometox¡-fen¡l)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinol¡na-2,4-diona;

1-ciclopent¡l-7-metoxi-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirim¡do[5,4-c]qu¡nol¡na-2,4-dlone; 1-ciclopent¡l-7-metoxi-3-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirimido[5,4-c]qu¡nolina-2,4-diona; 1-ciclopent¡l-7-metoxi-3-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-¡l)-1 H-p¡rimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopent¡l-7-metoxi-3-(3-metil-benc¡l)-1H-p¡rim¡do[5,4-c]qu¡nol¡na-2,4-d¡ona;

3-((3-cloro-fenil)-7-metoxi-1 -(4-metil-ciclohexil)-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-((3-cloro-fenil)-1-c¡clopent¡l-7-metox¡-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -c¡clopentil-3-(3,5-dimetil-fenil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -c¡clopentil-3-(3-et¡l-fenil)-7-metoxi-1 H-piri mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(2,3-d¡met¡l-fenil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopentil-3-(2,5-d¡met¡l-fenil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

7-Metoxi-1 -(4-metil-c¡clohexil)-3-m-tolM-1 H-pir¡m¡do[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona;

1 -ciclopentil-7-metoxi-3-(3-nitro-fen¡l)-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopent¡l-7-metoxi-3-(3-trifluoromet¡l-fen¡l)-1 H-pirimido[5,4-c]qu¡nolina-2,4-diona;

1 -ciclopent¡l-3-(3,4-dimetil-fenil)-7-metox¡-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -ciclopent¡l-7-metoxi-3-o-tolil-1 H-p¡r¡m¡do[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona;

1 -butil-7-metoxi-3-m-tolil-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -c¡clopentil-7-metoxi-3-fenetil-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona;

3-((3-cloro-fenil)-1 -(4,4-difluoro-ciclohexil)-7-metoxi-1 H-p¡rimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

terc-butil éster del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1 -il]-

plperldlna-1-carboxílico;

3-((3-cloro-fenil)-7-metoxi-1 -piperidin-4-il-1 H-pir¡mido[5,4-c]quinol¡na-2,4-diona;

1 -((1 -acetil-piperidin-4-il)-3-(3-cloro-fen¡l)-7-metox¡-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

1 -((1 -benzoil-piperidin-4-il)-3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-1 H-pirim¡do[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-((3-cloro-fenil)-1 -(1 -metan osulfonil-piperidin-4-il)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-((3-cloro-fenil)-7-metoxi-1-[1-(propano-2-sulfon¡í)-p¡per¡d¡n-4-¡l]-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; dietilamida del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metox¡-2,4-d¡oxo-3,4-dihidro-2H-piri mido[5,4-c]quinolin-1 -il]- piperidina-1 -sulfónico;

1 -((1 -bencenosulfonil-piperidin-4-il)-3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-1 H-p¡r¡mido[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona; 3-((3-cloro-fenil)-1 -[1 -(1,1 -dioxo-tetrahidro-1 -t¡ofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4- c]qulnol¡na-2,4-d¡ona;

etilamida del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metox¡-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-p¡r¡mido[5,4-c]qu¡nolin-1-il]-piperidina-

1-carboxílico;

isopropilamlda del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡do[5,4-c]quinolin-1-il]- piperidina-1 -carboxílico;

3-((2-cloro-fenil)-7-metoxi-1-(4-metil-c¡clohex¡l)-1H-p¡rimido[5,4-c]quinol¡na-2,4-diona;

3-((4-cloro-fen¡l)-7-metoxi-1-(4-metil-c¡clohex¡l)-1H-p¡rimido[5,4-c]quinol¡na-2,4-diona;

isopropil éster del ácido 4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]- piperidina-1-carboxílico;

metil éster del ácido írans-4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]- ciclohexano-carboxílico;

ácido írans-4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]-

ciclohexanocarboxílico;

etil éster del ácido c/s-4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡rim¡do[5,4-c]quinolin-1-il]- ciclohexano-carboxílico;

ácido C/s-4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]-ciclohexano-

carboxílico;

3-((3-cloro-fenil)-1-ciclohexil-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-((1-ciclopentil-7-metoxi-2,4-dioxo-1,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-3-il)-benzonitrilo; 1-ciclopentil-7-metoxi-3-(3-metilsulfanil-fenil)-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 1-ciclopentil-3-(3-metanosulfonil-fenil)-7-metoxi-1 H-piri mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

terc-butil éster del ácido 3-[((R)-3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c)quinolin-1-il]- pirrolidina-1-carboxílico;

(R) -3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-1-pirrolidin-3-il-1 H-piri mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-((3-cloro-fenil)-1-((R)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; terc-butil éster del ácido 3-[((S)-3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]- pirrolidina-1-carboxílico;

(S) -3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-1-pirrolidin-3-il-1 H-piri mido[5,4-c]quinolina-2,4-diona; 3-((3-cloro-fenil)-1-((S)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona;

3-((3-cloro-fenil)-1 -(1 -etanosulfonil-piperidin-4-M)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]qu¡nol¡na-2,4-d¡ona ; 3-((3-cloro-fen¡l)-1-(1-metanosulfon¡lmetanosulfonil-p¡peridin-4-il)-7-metoxi-1 H-p¡r¡m¡do[5,4-c]qu¡nol¡na-2,4- diona ;

metilamida del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-p¡r¡m¡do[5,4-c]qu¡nol¡n-1-¡l]- piperidina-1 -carboxílico;

metil éster del ácido 4-[3-(3-cloro-fen¡l)-7-metoxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirim¡do[5,4-c]qu¡nol¡n-1-¡l]- piperidina-1 -carboxílico;

3-((3-cloro-fenil)-1-(1-metan osulfon¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-7-metoxi-1H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona; 3-((3-cloro-fen¡l)-1-(1-metanosulfon¡l-p¡perld¡n-4-¡lmetil)-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-d¡ona; N-{4-[(S)-3-(3-cloro-fen¡l)-7-metox¡-2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1-il]-fra/7S-c¡clohex¡l}- metanosulfonamida; o

una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-(3-cloro-fenil)-1-(1-metanosulfonil- piperidin-4-il)-7-metoxi-1 H-pir¡m¡do[5,4-c]qu¡nol¡na-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-(3-cloro-fenil)-1-[1-(1,1-dioxo- tetrahidro-1 -t¡ofeno-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-7-metoxi-1 H-pirimido[5,4-c]quinolina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido frans-4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-

2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1 -il]-ciclohexanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es ácido c/'s-4-[3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4- d¡oxo-3,4-d¡hidro-2H-pirimido[5,4-c]quinolin-1 -il]-ciclohexano-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-(3-cloro-fenil)-1-((S)-1-metano-sulfonil- plrrol¡d¡n-3-¡l)-7-metox¡-1 H-pirim¡do[5,4-c]quinolina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es 3-(3-cloro-fenil)-1-(1-etanosulfonil- piperid¡n-4-il)-7-metoxi-1 H-pirim¡do-[5,4-c]quinolina-2,4-diona o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto es N-{4-[(S)-3-(3-cloro-fenil)-7-metoxi-2,4- d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡m¡do[5,4-c]qu¡nol¡n-1-ll]-frans-c¡clohex¡l}-metanosulfonam¡da o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

9. Una combinación de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y uno o más otros compuestos terapéuticos.

1. Una combinación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el otro agente terapéutico se selecciona de los grupos que consisten en i) antagonistas del receptor de leucotrieno, ii) inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, iii) inhibidores selectivos de COX-2, iv) estatinas, v) NSAIDs, vi) antagonistas de M2/M3, vii) corticosteroides, viii) antagonistas del receptor de Hi (histamina), ix) agonistas del adrenoceptor beta 2, x) interferones, xi) fármacos antivirales, xiii) ácido ursodesoxicólico, xiv) glicirricina, xv) factor de crecimiento humano (HGF), y xvi) ácidos aminosalicílicos.

11. La combinación de la reivindicación 9, en donde el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consisten en ácido acetil salicilico, diclofenaco potásico, sulindaco, diclofenaco sódico, ketorolaco trometamol, tolmetina, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno sódico, ácido tiaprofénico, flurbiprofén, ácido mefenámico, ácido nifluminico, meclofenamato, indometacina, proglumetacina, cetoprofeno, nabumetone, paracetamol, piroxicam, tenoxicam, nimesulida, fenilbutazón, tramadol, dipropionato de beclometasona, betametasona, beclametasona, budesonide, fluticasona, mometasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona, celecoxib, rofecoxib, infliximab, leflunomida, etanercept, CPH 82, metotrexato, sulfasalazina, inmunoglobulinas antilinfocitarias, inmunoglobulinas antitimocitos, azatioprina, ciclosporina, sustancias tacrolimus, ascomicina, rapamicina, adalimumab, muromonab-CD3, abatacept, alefacepty efallzumab.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una combinación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, y un portador farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, una combinación como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, o una composición como la definida en la reivindicación 12, para su uso como un medicamento.

14. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 13 para usar en el tratamiento de una enfermedad mediante la inhibición de la actividad de TNF -a o mediante la inhibición de PDE4.

15. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 13 para el uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.