Un compuesto de fórmula general (I): **Fórmula** en la que R1 representa - hidrógeno,

- alquilo C1-8, alquenilo C3-8 o alquinilo C3-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, - cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, bicicloalquilo C4-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o cicloalquenil C3-7-alquilo C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno, R2 representa alquilo C1-6, f es 0, 1 ó 2, X representa -(CH2)m-C(=O)-, -(CH2)m- o -CH=CH-, en la que m es 1, 2, 3 ó 4, Y es (a) arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR3R4 y O( C=O)NR3R4, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-6 y aril-alcoxi C1-6, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, 5 6 5 6 trifluorometoxi, -NR R y -O(C=O)NR R , o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, (b) cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, arilo y ariloxi, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR R8 y -O(C=O)NR7R8, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, así como cualquier diastereómero, enantiómero o forma tautomérica del mismo, incluyendo mezclas de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que el compuesto no pueda ser **Fórmula**

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los compuestos de la presente invención muestran una afinidad de unión elevada y selectiva para el receptor de histamina H3, indicando una actividad antagonista, agonista inversa o agonista del receptor de histamina H3. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con el receptor de histamina H3.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se conoce desde hace varios años la existencia del receptor de histamina H3, y el receptor es de interés en la actualidad para el desarrollo de nuevos medicamentos (véase, por ejemplo, Stark y col., Drugs Fut. 1996, 21, 507-520; Leurs y col., Progress In Drug Research 1995, 45, 107-165). Recientemente, el receptor de histamina H3 humano se ha clonado, consúltese Lovenberg y col., Molecular Pharmacology, Junio 1999, 55, 1101-1107. El receptor de histamina H3 es un autorreceptor presináptico localizado tanto en el sistema nervioso central como periférico, la piel y en órganos tales como el pulmón, el intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Pruebas recientes sugieren que el receptor H3 muestra una actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista; véase, por ejemplo, Morisset y col., Nature 2000, 408, 860-864). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Por lo tanto, se esperaría que un antagonista o agonista inverso de receptor de histamina H3 aumentara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Un agonista de receptor de histamina H3, por el contrario, conduce a una inhibición de la biosíntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y, también, de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3 podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal. Por consiguiente, el receptor de histamina H3 es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos.

Se han desvelado anteriormente compuestos similares a los compuestos de la presente invención, consúltense los documentos US 3.963.745, US 3.966.957, DE 25 58 348, US 6.090.802, WO 97/23483, WO 97/09308, JP 07048375, EP 518 558, Acta Pharm Suec. Suppl. 1, 200-218, 1983, Life Sci., 32(25), 2877-2886, 1983, US 4.109.005, BE 861790, Aviat. Space Environ. Med., 48(9), 867-871, 1977, US 4.049.821, US 4.039.678, Therapie 1977, 32(1), 121132, US 4.002.757 DE 19 64 516, NL 6500326, US 3.787.419, Irikura, Yakugaku Zasshi 1962, 82, 356, DE 24 61 802, Eur. J. Chem. Chim. Ther. 1982, 17, 437, J. Med. Chem. 1992, 35, 4334, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 947, Arzneim. Forsch. 1999, 49, 96, US 5.571.832, NIDA Res. Monogr. 1993, 140 (Problems of Drug Dependence, volumen 1), 179-195. Sin embargo, estas referencias ni desvelan ni sugieren que estos compuestos puedan tener una actividad agonista o antagonista del receptor de histamina H3.

Varias publicaciones desvelan la preparación y uso de agonistas y antagonistas de histamina H3. La mayoría de estos son derivados de imidazol (véase, por ejemplo, Stark y col., Drugs of the Future 1996, 21, 507-520; Tozer, Kalinddjian, Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000, 10, 1045-1055). Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos sin imidazol del receptor de histamina H3 (véase, por ejemplo, Walczynski y col., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999, 332, 389-398; Linney y col., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; Ganellin y col., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998, 331, 395-404; Walczynski y col., II Farmaco 1999, 54, 684-694; documentos WO 99/42458, EP 0 978 512, WO 97/17345, US

15 6.316.475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 y WO 02/12190. Sin embargo, estos compuestos difieren estructuralmente de los presentes compuestos. El documento WO 02/06223 desvela compuestos de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en OR2, NR3R4 y

**(Ver fórmula)**

En vista del interés de la técnica en los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3, serían una contribución muy deseable a la técnica compuestos

25 novedosos que interactúen con el receptor de histamina H3. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el descubrimiento de que una nueva clase de derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina tiene una afinidad elevada y específica para, y potencia en, el receptor de histamina H3. Debido a su interacción con el receptor de histamina H3, los compuestos de la presente

invención son útiles en el tratamiento de una gran diversidad de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa una interacción con el receptor de histamina H3. Por lo tanto, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrino.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en la que 10 R1 representa

• hidrógeno,

• alquilo C1-8, alquenilo C3-8 o alquinilo C3-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,

• cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, bicicloalquilo C4-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o 15 cicloalquenil C3-7-alquilo C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido en cualquier

posición con uno o más átomos de halógeno, R2 representa alquilo C1-6, f es 0, 1 ó 2, X representa -(CH2)m-C(=O)-, -(CH2)m-o -CH=CH-, en la que m es 1, 2, 3 ó 4, Y es

(a) arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

º halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR3R4 y O(C=O)NR3R4, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-,

º en la que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,

º arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-6 y aril-alcoxi C1-6, en la que los restos del anillo

pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes

seleccionados entre

o halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6,

56 56

o cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O)NRR,

o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,

(b) cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

º alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno,

º arilo y ariloxi, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre

o halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo,

78 78

trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O)NRR, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R7 y R8 junto...

1. Un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 representa

º hidrógeno,

º alquilo C1-8, alquenilo C3-8 o alquinilo C3-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, 10 º cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, bicicloalquilo C4-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o

cicloalquenil C3-7-alquilo C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno, R2 representa alquilo C1-6, f es 0, 1 ó 2, X representa -(CH2)m-C(=O)-, -(CH2)m-o -CH=CH-, en la que m es 1, 2, 3 ó 4, Y es

(a) arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR3R4 y O(C=O)NR3R4, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-6 y aril-alcoxi C1-6, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo,

56 5 6

trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O)NRR, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,

(b) cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno, arilo y ariloxi, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre

halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo,

78 7 8trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O)NRR, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo,

20 piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, así como cualquier diastereómero, enantiómero o forma tautomérica del mismo, incluyendo mezclas de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que el compuesto no pueda ser

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

5 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que f es 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es alquilo C1-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-7, que puede estar opcionalmente sustituido con uno

o más átomos de halógeno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R1 es alquilo C1-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-7.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo C1-8.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 es 1-etilpropilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R1 es 2-propilo.

20 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es cicloalquilo C3-7.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 es ciclobutilo o ciclopentilo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es metilo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el 5 que X es -(CH2)2-C(=O)-, -CH2-, -(CH2)2-o -CH=CH-.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es arilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que Y es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación 1.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Y es fenilo, que puede 15 estar opcionalmente sustituido con uno o dos de

34 34

• alcoxi C1-6, -NRR, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, en la que Ry Rson como se han definido en la reivindicación 1,

• dos sustituyentes en posiciones adyacentes formando un radical -O-(CH2)1-3-O-, o

• fenilo o fenoxi, que puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en la 20 reivindicación 1.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que Y es fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos de

34 34

• alcoxi C1-6, -NRR, halógeno, trifluorometilo o hidroxi, en la que Ry Rson 25 independientemente hidrógeno o alquilo C1-6,

• dos sustituyentes en posiciones adyacentes formando un radical -O-CH2-O-, o

• fenilo o fenoxi.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (I1):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2 e Y son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (I2):

**(Ver fórmula)**

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (I3):

19. Un compuesto seleccionado entre: 4-(3,4-dimetoxifenil)-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metil-4-oxobutilamida, 2-(4-dimetilaminofenil)-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida,

**(Ver fórmula)**

10 2-bifenil-4-il-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida, 4-(4-clorofenil)-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metil-4-oxobutiramida, N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metil-3-(4-trifluorometilfenil)propionamida, 4-(3,4-dimetoxifenil)-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-4-oxobutiramida, N-[1-(1-etilpropil) pirrolidin-3-il]-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-N-metilacetamida, 2-bifenil-4-il-N-[1-(1-etilpropil) pirrolidin-3-il]-N-metilacetamida, 2-bifenil-4-il-N-(1-ciclopentilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 3-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-[1-(1-etilpropil) pirrolidin-3-il]-N-metilacrilamida, 3-(3-clorofenil)-N-[1-(1-etilpropil)pirrolidin-3-il]-N-metilacrilamida, 2-bifenil-4-il-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 2-bifenil-4-il-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 2-(3-fluorobifenil-4-il)-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 2-(2-fluorobifenil-4-il)-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 2-(2'-fluorobifenil-4-il)-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, 2-(3'-fluorobifenil-4-il)-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida 2-(4'-fluorobifenil-4-il)-N-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-N-metilacetamida, N-(1-Isopropilpirrolidin-3-il)-N-metil-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 2-Bifenil-4-il-N-(1-isopropil-piperidin-3-il)-N-metil-acetamida 2-Bifenil-4-il-N-(1-ciclopropilmetil-piperidin-3-il)-N-metil-acetamida 3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(1-isopropil-piperidin-3-il)-N-metil-acrilamida 3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(1-ciclopropilmetil-piperidin-3-il)-N-metil-acrilamida así como cualquier diastereómero, enantiómero o forma tautomérica de los mismos, incluyendo mezclas de éstos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

20. Una combinación de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y una o más sustancias activas adicionales.

21. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio activo, al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una combinación como se ha definido en la reivindicación 20 junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21 en una forma de dosificación unitaria, que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg y especialmente de preferencia de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 20.

23. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una combinación como se ha definido en la reivindicación 20, o una composición como se ha definido en la reivindicación 21 ó 22, para su uso como un medicamento.

24. Un compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 23 para su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3 seleccionado entre: la reducción de peso; el tratamiento de sobrepeso u obesidad; la supresión del apetito o para la inducción de la saciedad; la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con sobrepeso u obesidad; la prevención y/o tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como bulimia y atracones de comida; el tratamiento de la TAG; el tratamiento de la diabetes tipo 2; el retraso o prevención de la progresión de la TAG a diabetes tipo 2; el retraso o prevención de la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina; el tratamiento de rinitis

alérgica, úlcera o anorexia; o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastorno por déficit de atención.

25. Un compuesto de fórmula general (I'):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 representa

• hidrógeno,

• alquilo C1-8, alquenilo C3-8 o alquinilo C3-8, 10 que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno,

• cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, bicicloalquilo C4-8, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3 o cicloalquenil C3-7-alquilo C1-3, que puede estar opcionalmente sustituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno, R2 representa alquilo C1-6, f es 0, 1 ó 2, X representa -(CH2)m-(Z)n-(CH2)o-, m y o son independientemente 0, 1, 2, 3 ó 4, n es 0 ó 1, Z es -O-, -C(=O)-, -CH(OH)-, -C(=N-OH)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -CH=CH-o -C≡C-, Y es

(a) arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR3R4 y O(C=O)NR3R4, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros, arilo, ariloxi, aril-alquilo C1-6 y aril-alcoxi C1-6, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre

halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo,

56 56

trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O)NRR, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-, en la que R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,

(b) cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C5-8, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre

• alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi y halógeno,

• arilo y ariloxi, en la que los restos del anillo pueden estar opcionalmente

sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcanoílo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-8, trifluorometilo,

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trifluorometoxi, -NRRy -O(C=O) NRR, o en la que dos sustituyentes en posiciones adyacentes forman un radical -O-(CH2)1-3-O-,

en la que R7 y R8 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcanoílo C1-6 o arilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo o azepanilo, saturado o insaturado, de 4 a 7 miembros,

así como cualquier diastereómero o enantiómero del mismo, incluyendo mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor de histamina H3 seleccionado entre: la reducción de peso; el tratamiento del sobrepeso u obesidad; la supresión del apetito o para la inducción de la saciedad; la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad; la prevención y/o tratamiento de trastornos de la alimentación tales como bulimia y atracones de comida; el tratamiento de la TAG; el tratamiento de la diabetes tipo 2; el retraso o prevención de la progresión de la TAG a diabetes tipo 2; el retraso o prevención de la progresión de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina; el tratamiento de la anorexia; o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia o trastorno por déficit de atención.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 o el compuesto, combinación o composición de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la cantidad eficaz del compuesto está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg y especialmente de preferencia de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg al día.