Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta.
Un compuesto de fórmula (I), o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable:
en la que X es un doble enlace, con la sustitución E o Z;
X1 es heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentesseleccionados independientemente de:
a) halógeno, hidroxi, ciano, amino, oxo, o carboxi; o
b) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6,cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6)tio, ariltio, (cicloalquil C3-6)tio, (alquil C1-6)carbonilo,arilcarbonilo, (alquil C1-6)sulfonilo, arilsulfonilo, (alquil C1-6)amido, arilamido, (alquil C1-6)aminocarbonilo, (alquil C1-6)amino, (dialquil C1-6)amino, o (cicloalquil C3-6)amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más dehidroxi o halógeno.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/070096.
Solicitante: HIGH POINT PHARMACEUTICALS, LLC.
Inventor/es: MOGENSEN, JOHN, PATRICK, PETTERSSON, INGRID, SAUERBERG, PER, PIHERA, PAVEL, HAVRANEK, MIROSLAV, POLIVKA, ZDENEK.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07C323/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada contiene ciclos aromáticos de seis miembros.
- C07C59/68 C07C […] › C07C 59/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono acíclicos y conteniendo uno de de los grupos OH, O-metal,—CHO, cetona, éter, grupos, grupos, o grupos. › estando el átomo de oxígeno del grupo éter unido a un ciclo aromático de seis miembros no condensado.
- C07D211/46 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › que tienen un átomo de hidrógeno como el segundo sustituyente en posición 4.
- C07D213/30 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de oxígeno.
- C07D231/12 C07D […] › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D295/08 C07D […] › C07D 295/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos polimetileno-imina de al menos cinco miembros, ciclos aza-3 biciclo [3.2.2] nonano, piperazina, morfolina o tiomorfolina, que tienen solamente átomos de hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo. › sustituidos por un enlace simple o átomos de oxígeno o azufre.
- C07D307/79 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
- C07D333/16 C07D […] › C07D 333/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de azufre como único heteroátomo del ciclo. › por átomos de oxígeno.
- C07D333/54 C07D 333/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
PDF original: ES-2386734_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-8.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a un procedimiento de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Los compuestos son activadores de receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) -8.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de la arteria coronaria (EAC) es la principal causa de muerte en pacientes con diabetes de tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, pacientes que entran en la categoría del “cuarteto mortal” de alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) .
Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidindionas antidiabéticas muestran por separado unas actividades de disminución de los triglicéridos moderadamente eficaces, aunque no son lo suficientemente potentes ni eficaces para ser utilizados como única terapia elegida para la dislipidemia que a menudo se observa en pacientes con diabetes de tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas también disminuyen muchísimo los niveles de glucosa en circulación en seres humanos y modelos de animales con diabetes de tipo 2. Sin embargo, la clase de compuestos de fibratos no tienen efectos beneficiosos sobre la glicemia. Estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y los fibratos ejercen su acción activando factores de la transcripción diferenciados de la familia del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) , produciendo un aumento y una disminución en la expresión de enzimas y apolipoproteínas específicas, respectivamente, siendo ambas clave en la regulación del contenido en triglicéridos del plasma.
En un principio se divulgó que la activación de PPAR8 no estaba involucrada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos (Berger et al., J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, pp. 6718-6725) . Después se ha demostrado que la activación de PPAR8 conduce a un aumento en los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz et al., FEBS Letters, 2000, 473, 333-336) . Además, un agonista de PPAR8, cuando se dosifica a monos rhesus obesos de mediana edad resistentes a la insulina provoca un drástico aumento dependiente de la dosis en el colesterol HDL sérico y disminuye los niveles de LDL pequeños densos, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al., PNAS, 2001, 98, 5306-5311) . El mismo artículo demuestra que la activación de PPAR8 aumenta el módulo A1 de unión a ATP transportador de colesterol inverso e induce la emanación de colesterol específica de apolipoproteína A1. La implicación de PPAR8 en la oxidación de ácidos grasos en los músculos también ha sido apoyada en ratones con PPAR8 inactivado. Muoio et al. (J. Biol. Chem., 2002, 277, 26089-26097) han demostrado que unos niveles altos de PPAR8 en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARa. Además de los efectos sobre la homeostasis del colesterol, se observó que el tratamiento con PPAR8 disminuía la insulina y glucosa plasmáticas, y mejoraba la sensibilidad a la insulina en ratones diabéticos ob/ob y ratones con resistencia a la insulina inducida por una dieta con alto contenido en grasas (PNAS, 2003, 100, 15924-15929) . Estas observaciones, tomadas conjuntamente, sugieren que la activación de PPAR8 es útil en el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2 y de enfermedades y trastornos cardiovasculares, incluyendo la aterosclerosis, la hipertrigliceridemia y la dislipidemia mixta (documento WO 01/00603) .
Se ha divulgado que una serie de compuestos PPAR8 son útiles para el tratamiento de la hiperglicemia, la hiperlipidemia, y la hipercolesterolemia (documentos WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847, WO 2004093879, WO 2004092117, WO 2004080947, WO 2004080943, WO 2004073606, WO 2004063166, WO 2004063165, WO 2003072100, WO 2004060871, WO 2004005253, WO 2003097607, WO 2003035603, WO 2004000315, WO 2004000762, WO 2003074495, WO 2002070011, WO 2003084916, US 20040209936, WO 2003074050, WO 2003074051, WO 2003074052, JP 2003171275, WO 2003033493, WO 2003016291, WO 2002076957, WO 2002046154, WO 2002014291, WO 2001079197, WO 2003024395, WO 2002059098, WO 2002062774, WO 2002050048, WO 2002028434, WO 2001000603, WO 2001060807, WO 9728149, WO 2001034200, WO 9904815, WO 200125226, WO 2005097098, WO 2005097762, y WO 2005097763) .
Disminuir la glucosa como única estrategia no soluciona las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. Por tanto, los nuevos tratamientos de la diabetes de tipo 2 y del síndrome metabólico deben dirigirse a disminuir la hipertrigliceridemia abierta asociada con estos síndromes, así como a aliviar la hiperglicemia. Esto indica que la investigación para obtener compuestos que muestren diversos grados de activación de PPAR8 debería conducir al descubrimiento de fármacos eficaces para disminuir los triglicéridos y/o el colesterol y/o la glucosa que tengan un gran potencial para el tratamiento de enfermedades, tales como la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, el síndrome X (incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la alteración de la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad) , enfermedades cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis) y la hipercolesterolemia.
El documento WO 2005/105735 describe compuestos de fórmula:
indicándose que son útiles como agonistas de PPAR. Los documentos WO 2004/037775, WO 2004/037716 y WO 03/011807 describen compuestos con las siguientes
fórmulas, respectivamente: Estas fórmulas no incluyen los compuestos de la presente invención.
Definiciones
Todas las referencias descritas en la presente se incorporan en esta en su totalidad por referencia.
“Sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por el sustituyente indicado. Sólo pretenden incluirse los compuestos farmacéuticamente estables.
Cuando se proporcionan ejemplos de definiciones, no se pretende que la definición se limite a los ejemplos específicos.
La presente invención incluye todos los isótopos de los átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los
isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos del hidrógeno incluyen el tritio y el deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C13 y C-14.
Cuando O o S se lista como sustituyente, oxo y sulfo, respectivamente, se pretende que el átomo de carbono se reemplace por O o S. Por ejemplo, si un alquilo está sustituido con O, entonces se forma un éter. Preferiblemente, no se forman enlaces heteroátomo-heteroátomo, tales como O-O, O-S, O-N, S-S, y S-N.
La expresión “alquilo C1-6”, tal como se emplea en la presente, sola o en combinación, representa una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.
La expresión “ (alquil C1-6) carbonilo”, tal como se emplea en la presente, representa un grupo “alquilo C1-6”, tal como se definió anteriormente, que tiene el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.
La expresión “ (alquil C1-6) sulfonilo”, tal como se emplea en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo “alquilo C1-6”, tal como se definió anteriormente, enlazado a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) , o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable:
en la que X es un doble enlace, con la sustitución E o Z;
X1 es heterociclilo, arilo o heteroarilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de:
a) halógeno, hidroxi, ciano, amino, oxo, o carboxi; o
b) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6) tio, ariltio, (cicloalquil C3-6) tio, (alquil C1-6) carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C1-6) sulfonilo, arilsulfonilo, (alquil C1-6) amido, arilamido, (alquil C1-6) aminocarbonilo, (alquil C16) amino, (dialquil C1-6) amino, o (cicloalquil C3-6) amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de hidroxi o halógeno;
oX1 es heterociclil (alquilo C1-6) , aralquilo o heteroaralquilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de:
a) halógeno, hidroxi, ciano, amino, oxo, o carboxi; o
b) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6) tio, ariltio, (cicloalquil C3-6) tio, (alquil C16) carbonilo, arilcarbonilo, (alquil C1-6) sulfonilo, arilsulfonilo, (alquil C1-6) amido, arilamido, (alquil C1-6) aminocarbonilo, (alquil C1-6) amino, (dialquil C1-6) amino, o (cicloalquil C3-6) amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más de hidroxi, carboxi o halógeno;
X1 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, carbamoílo, o (cicloalquil C3-6) alquilo C1-6, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de:
a) halógeno, hidroxi, ciano, amino, o carboxi; o
b) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (cicloalquil C3-6) alquilo C1-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, (cicloalquil C3-6) alcoxi C1-6, ariloxi, heteroariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6) tio, (cicloalquil C3-6) tio, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) tio, ariltio, heteroariltio, aril (alquil C1-6) tio, heteroaril (alquil C1-6) tio, (alquil C1-6) carbonilo, (cicloalquil C3-6) carbonilo, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) carbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, (alquil C1-6) sulfonilo, (cicloalquil C3-6) sulfonilo, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) sulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (alquil C1-6) sulfamoílo, di (alquil C1-6) sulfamoílo, (alcoxi C1-6) carbonilo, (cicloalcoxi C36) carbonilo, (cicloalquil C3-6) (alcoxi C1-6) carbonilo, amino (alquilo C1-6) , (alquil C1-6) amino (alquilo C1-6) , di (alquil C16) amino (alquilo C1-6) , (alquil C1-6) amido, (cicloalquil C3-6) amido, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) amido, arilamido, (alquil C16) aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6) aminocarbonilo, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) aminocarbonilo, di (alquil C16) aminocarbonilo, di (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) aminocarbonilo, (alquil C1-6) amino, (dialquil C1-6) amino, (cicloalquil C36) amino, (cicloalquil C3-6) (alquil C1-6) amino, di (alquil C1-6) amino, di (cicloalquil C3-6) amino, o di (cicloalquil C3-6) (alquil C16) amino, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, alquilo C1-6, ciano, hidroxi, hidroxi (alquilo C1-6) , acetilo, u oxo;
X2 es fenileno;
X3 es fenilo o heteroarilo, estando cada uno sustituido con uno o más halógenos;
Ar es arileno, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de:
a) halógeno, hidroxi, o ciano; o
b) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6) tio, ariltio, o (cicloalquil C3-6) tio, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o
c) dos de los sustituyentes, cuando están en posiciones adyacentes y junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo de cinco a ocho miembros; e
Y1 es O o S;
Y2 es O, S o CH2;
Z es - (CH2) n, en la que n es 1, 2 o 3;
R1 es hidrógeno, halógeno, o un sustituyente seleccionado de:
a) alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, (alquil C1-6) tio, ariltio, o (cicloalquil C3-6) tio, estando cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
R2 es hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X3 es fenilo sustituido con uno o más halógenos.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X3 es heteroarilo sustituido con uno o más halógenos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
ácido (Z) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4- (4-metilfeniletinil) fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4- (3, 3-dimetilbutinil) fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (dimetilamino) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4- (piridin-2-iletinil) fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-fluorofenil) -3-[4-[3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-fluorofenil) -3-[4-[3- (metilsulfonil) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-fluorofenil) -3-[4-[ (piridin-2-il) etinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3-[4-[3- (dimetilamino) propinil]fenil]-3- (4-fluorofenil) aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-fluorofenil) -3-[4-[3- (pirazol-1-il) propinil]fenil]aliloxil-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (pirrolidin-1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (pirazol-1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (N-ciclopropilamino) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (4-metilpiperazin-1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4- (3-[N- (2-hidroxietil) -N-metilamino]propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (4-hidroxipiperidin-1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3-[4- (hidroximetil) piperidin-1-il]propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-bromofenil) -3-[4-[3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-bromofenil) -3-[4-[3- (4-hidroxipiperidin-1-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenoxi]acético;
ácido (E) -[4-[3- (4-clorofenil) -3-[4-[3- (morfolin-4-il) propinil]fenil]aliloxi]-2-metilfenil]propiónico;
ácido {4-
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